Zystische Fibrose: Kombinationstherapie mit Deutivacaftor zielt auf tägliche Dosierung

Hintergrund

Die Wirkstoffkombination Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (Kaftrio) ist in Deutschland für Patienten mit Zystischer Fibrose zugelassen, die sechs Jahre und älter sind und mindestens eine F508del-Mutation haben – das sind etwa 85 % aller Betroffenen. Kaftrio erhöht den Transport von Chlorid-Ionen durch das Membranprotein CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) und wirkt damit der Verdickung von Schleim und Verdauungsflüssigkeiten entgegen. Mit der Entwicklung neuer Wirkstoffe aus derselben Klasse – wie einer Deuterium-modifizierten Form von Ivacaftor (Deutivacaftor) mit längerer Halbwertszeit - stellt sich die Frage, ob neue Kombinationen möglicherweise eine bessere Wirkung erzielen und/oder nur noch 1-mal täglich eingenommen werden müssen.

Design

Berichtet werden die Ergebnisse zweier randomisierter, kontrollierter Studien der Phase 2 zur Sicherheit und Wirksamkeit der Wirkstoffkombination Vanzacaftor/Tezacaftor/Deutivacaftor bei 105 volljährigen Patienten mit Mukoviszidose (Durchschnittsalter ca. 32 Jahre, etwa 2/3 männlich).

Ergebnisse

• In der ersten Studie (VX18-561-101) hat man nach einem 4-wöchigen Vorlauf mit Ivacaftor diesen Wirkstoff in einer Dosierung von 150 mg alle 12 Stunden verglichen mit 4 verschiedenen Dosierungen von Deutivacaftor: 25 mg, 50 mg, 150 mg oder 250 mg/täglich. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Lungenfunktion (ppFEV₁) über 12 Wochen. Nachdem diese sich unter 25 und 50 mg Deutivacaftor verschlechtert hatte, beendete der Sponsor Vertex Pharmaceuticals diese beiden Studienarme. Für die verbleibenden Studienarme ergaben sich (95%-Konfidenzintervalle):
• Ivacaftor: – 0,8 Prozentpunkte (- 6,2 bis 4,7),
• Deutivacaftor 150 mg: + 3,1 Prozentpunkte (- 0,8 bis 7,0),
• Deutivacaftor 250 mg: + 2,7 Prozentpunkte (- 1,0 bis 6,5).
• Die Veränderung der Chloridionen-Konzentration im Schweiß der Patienten betrug:
• Ivacaftor: 0,9 mmol/L (- 9,5 bis 11,3),
• Deutivacaftor 150 mg: 3,3 mmol/L (- 4,6 bis 11,2),
• Deutivacaftor 250 mg: - 6,5 mmol/L (-14,1 bis 1,2).
• Einschlusskriterium für die 2. Studie (VX18-121-101) war
• die Präsenz der Genmutation F508del bei gleichzeitiger Präsenz einer Minimal Function Mutation (F/MF-Genotyp) – diese Patienten erhielten Vanzacaftor in aufsteigenden Dosierungen mit Tezacaftor/Deutivacaftor oder 3-fach Placebo.
• Patienten mit F508del-Mutation in homozygoter Form (F/F-Genotyp) erhielten die 3-fach-Kombination oder Tezacaftor/Ivacaftor.
• Die Lungenfunktion veränderte sich über 29 Tage bei Patienten mit F/MF-Genotyp unter den 3 aufsteigenden Dosierungen von Vanzacaftor um 4,6 / 14,2 / 9,8 Prozentpunkte gegenüber 1,9 Prozentpunkte unter Placebo. Die Chloridionenkonzentrationen nahmen um 42,8 / 45,8 / 49,5 mmol/L ab, und unter Placebo um 2,3 mmol/L zu.
• Bei Patienten mit dem F/F-Genotyp verbesserte sich die Lungenfunktion unter der 3-fach-Kombination um 15,9 Prozentpunkte gegenüber – 0,1 unter der 2-fach-Kombination. Die Konzentration der Chloridionen im Schweiß nahm um 45,5 mmol/L bzw. um 2,6 mmol/L ab.
• Die Sicherheit und Verträglichkeit der 3-fach-Kombination war gut.

Klinische Bedeutung

Studie 1 wird durch vergleichsweise kleine Probandenzahlen in den - teilweise abgebrochenen- Studienarmen und eine große Streubreite der Konfidenzintervalle beeinträchtigt, deutet aber dennoch auf die Gleichwertigkeit der täglichen Gabe von Deutivacaftor. Angesichts der Ergebnisse von Studie 2 sind die Studienautoren aber der Meinung, dass die 3-fach-Kombination in Studien der Phase 3 untersucht und mit Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor verglichen werden sollte.

Finanzierung: Vertex Pharamceuticals.