Zwei neue Korrektor-Moleküle verbessern die Einsekundenkapazität bei Patienten mit Zystischer Fibrose


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

VX-659 und VX-445 sind zwei neue Wirkstoffe, welche die Funktion des bei Patienten mit Zystischer Fibrose defekten Membranproteins CFTR korrigieren. Sie verbessern die Wirkung der etablierten Zweifachtherapie bei Phe508del-Mutationen, und sie erweisen sich als ebenso nützlich bei Patienten mit Minimalfunktions-Mutationen, für die bislang noch keine spezifische Therapie zur Verfügung steht.

Hintergrund

Weltweit sind nach Schätzungen 80.000 Kinder und Erwachsene an Zystischer Fibrose erkrankt, die damit eine der häufigsten lebensbedrohlichen autosomal-rezessiven Erbkrankheiten ist. Zahlreiche unterschiedliche Mutationen beeinträchtigen die Funktion eines Membranproteins (CFTR), das den Flüssigkeits- bzw. Salzhaushalt mitreguliert. In Studien konnte bereits gezeigt werden, dass die Folgen der bei zwei Dritteln der Patienten vorliegenden Mutation Phe508del durch die Kombination aus einem Potentiator (Ivacaftor) und einem Korrektor (Lumacaftor oder Tezacaftor) gelindert werden können. Für Patienten mit einer Phe508del Minimalfunktions (MF)-Mutation war die Kombinationstherapie jedoch nicht wirksam, sodass man nun zwei neue CFTR-Modulatoren entwickelt hat, die bei beiden Patienten Populationen als Add-On-Therapie getestet wurden.

Design

Zwei separate, multizentrische Studien mit zusammen 240 Patienten und ähnlichem Design und Endpunkten, die parallel geplant wurden: Davies et al. verglichen in Patienten mit dem Phe508del MF-Genotyp jeweils 80, 240 oder 400 mg VX-659 zusätzlich zu Tezacaftor und Ivacaftor gegenüber dreifach Placebo, während Patenten mit der Phe508del-Mutation nach 4 Wochen Tezacaftor und Ivacaftor zusätzlich weitere 4 Wochen VX-659 oder Placebo erhielten. Keating et al. gaben statt VX-659 bei ansonsten parallelem Studiendesign VX-445 in Dosierungen von 50, 100 oder 200mg beim MF-Genotyp und in einer Dosis von 200 mg bei Patienten mit der Phe508del-Mutation.

Hauptergebnisse

  • Im Vergleich zu Placebo führte die Dreifach-Therapie mit VX-659 nach 4 Wochen in beiden Gruppen zu einer signifikanten Erhöhung des FEV1, und zwar um durchschnittlich 13,3 % beim MF-Genotyp, und um 9,7 % bei den Patienten mit Phe508del-Mutation.
  • Ganz ähnlich, und ebenfalls signifikant, waren die Verbesserungen in den beiden Gruppen unter der Therapie mit VX-445: 13,8 % und 11,0 %.
  • Ebenfalls verbessert waren in beiden Studien die Chlorid-Konzentrationen im Schweiß der Patienten, welche die Intervention erhalten hatten, sowie die Resultate bei den respiratorischen Parametern, die mithilfe des Cystic Fibrosis Questionaire erhoben wurden.
  • Zwar registrierten die meisten Patienten Nebenwirkungen, diese waren jedoch überwiegend milder Natur. Lediglich in der VX-445-Studie kam es zu 3 Abbrüchen wegen schwerer Nebenwirkungen.

Klinische Bedeutung

Bei der Mehrzahl der Patienten mit der Phe508del-Mutation verbessert die Dreifachkombination die Einsekundenkapazität gegenüber der bereits etablierten Zweifachkombination. Dass beide neuen Präparate auch bei Patienten mit MF-Genotyp wirksam und gut verträglich waren, stellt nach Meinung des Kommentators Fernando Holguin (University of Colorado, Aurora) einen „größeren Durchbruch in der Therapie der Zystischen Fibrose dar, mit dem Potenzial, die Gesundheit und möglicherweise das Überleben bei allen Patienten mit den häufigsten CFTR-Mutationen zu verbessern“.

Finanzierung: Vertex Pharamaceuticals.