„Wissen ist Macht“: Das Wissen um den BRCA1/2-Status ist mit besseren Überlebenschancen assoziiert

  • Hadar T & al.
  • JAMA Oncol
  • 09.07.2020

  • Studien – kurz & knapp
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Eine Studie hat erstmals bestätigt, dass die Kenntnis des BRCA1/2-Mutationsstatus vor einer Brustkrebs-Diagnose mit besseren Überlebenschancen assoziiert ist.

Die unter Aschkenasim-Frauen in Israel durchgeführte Studie zeigte, dass bei Frauen, die ihren Trägerstatus kannten, bevor sie Brustkrebs entwickelten, im Vergleich zu Frauen, die ihren Trägerstatus erst nach der Diagnose ihrer Erkrankung erfuhren, die Diagnosen in einem früheren Krankheitsstadium getroffen wurden und das 5-Jahres-Überleben verbessert wurde.

Die Studie wurde am 9. Juli online in JAMA Oncology veröffentlicht.

„Ich möchte nicht kleinreden, dass durch das Wissen darüber, eine Trägerin zu sein, auch Belastungen entstehen. Ich glaube jedoch, dass diese Ergebnisse wirklich zeigen, dass dieses Wissen Macht ist“, sagte Erstautorin Ephrat Levy-Lahad, MD, Direktorin der Abteilung für medizinische Genetik am Shaare Zedek Medical Center in Jerusalem, Israel, gegenüber Medscape Medical News.

Trägerin einer pathogenen BRCA1/2-Mutation zu sein ist je nach spezifischer Mutation mit einem lebenslangen Risiko von 70 % bis 80 % für die Entwicklung von Brustkrebs und einem lebenslangen Risiko von 10 % bis 50 % für die Entwicklung von Ovarialkrebs assoziiert. Nur etwa 10 % der Trägerinnen entwickeln im Verlauf ihres Lebens keinen Krebs.

Levy-Lahad zufolge unterstreicht die Studie die Bedeutung eines genetischen Screenings auf pathogene BRCA1/2-Mutationen, insbesondere in Hochrisikogruppen.

„Für mich sind die Ergebnisse Teil eines größeren Bildes … Ich denke, wir sollten uns in Richtung eines Screenings der Allgemeinbevölkerung bewegen, auf jeden Fall in Hochrisikogruppen wie Aschkenasim-Frauen“, sagte sie.

In Israel wurde diese Entscheidung bereits getroffen: Eine neue Richtlinie, die im Januar 2020 eingeführt wurde, bietet Tests auf häufige BRCA1/2-Mutationen für alle Aschkenasim-Frauen an.

Allerdings könnten auch Frauen in anderen Ländern von einem Test profitieren, argumentiert sie. Etwa die Hälfte aller BRCA1/2-Trägerinnen in einer Allgemeinbevölkerung wie der in den USA weisen keine Hinweise in der Familienanamnese für die Notwendigkeit eines Tests auf. Das würde bedeutet, dass viele Frauen, die diese Mutation tragen, den Vorteil der empfohlenen Überwachungs- und Präventionsmaßnahmen nicht wahrnehmen.

Ein Screening auf BRCA1/2-Mutationen würde jedoch bei der Anwendung in der allgemeineren Bevölkerung komplizierter, räumt sie ein.

Etwa 2,5 % der Frauen mit Aschkenasim-Abstammung tragen krankheitsauslösende Mutationen in BRCA1/2, verglichen mit 0,5 % in der allgemeinen kaukasischen Bevölkerung.

Außerdem ist ein Screening unter Aschkenasim wahrscheinlich einfacher als in der Allgemeinbevölkerung. Es sind nur drei Mutationen bekannt, die eine Erkrankung verursachen und auf die bei Aschkenasim-Frauen zu testen ist. Ein Screening in einer größeren Bevölkerungsgruppe würde eine vollständige Sequenzierung des Gens erfordern. Dies erhöht die Wahrscheinlichkeit, Varianten unklarer klinischer Signifikanz (VUS) zu finden. Es ist nicht klar, ob einige dieser VUS das Krebsrisiko erhöhen, und Ärzte wissen nicht immer, wie sie mit diesen Mutationen bei Frauen mit positiven Testergebnissen umgehen sollen.

Zudem hat Israel ein nationales Gesundheitssystem. Ein Screening in einem Land ohne universelle Krankenversicherung, z. B. den USA, wirft Fragen darüber auf, ob die Nachbeobachtung von Frauen, die positiv getestet wurden, von den Versicherungsträgern abgedeckt werden würde.

Mehmet Copur, MD, Onkologe am Morrison Cancer Center in Hastings, Nebraska, hinterfragt, wie ein Screening der Allgemeinbevölkerung im „realen Leben“ durchgeführt werden könnte.

„Diese Ergebnisse sollten im Kontext der Patientenpopulation betrachtet werden, die sich mit genetischen Tests einverstanden erklären würde, sich zur Einhaltung der empfohlenen Richtlinien zur Risikoreduktion verpflichten würde und über die Ressourcen oder eine Krankenversicherung zur Kostendeckung verfügt, um die Empfehlungen befolgen zu können“, teilte Copur Medscape Medical News mit.

„Wenn BRCA-positive Patientinnen diese Empfehlungen nicht befolgen oder nicht befolgen können, würden die Ergebnisse anders ausfallen“, fügte er hinzu.

Die wesentlichste Komponente beim Screening auf diese Mutationen sind genetische Berater, die laut Copur in den USA nur unzureichend zur Verfügung stehen.

Ein weiteres Problem ist das der Kosten. Eine genetische Beratung wird nicht immer von einer Versicherung abgedeckt, insbesondere bei Personen, die keine BRCA-bedingten Krebserkrankungen in der Familienanamnese aufweisen. Genetische Tests sind nicht billig, und die Kosten der Überwachung von Frauen, die positiv getestet werden, könnten unerschwinglich teuer sein, insbesondere in einem durch COVID-19 belasteten Gesundheitssystem.

„Ob unser aktuelles Gesundheitssystem die Kosten einer solchen Änderung übernehmen könnte, steht noch zur Debatte. Das Screening selbst könnte noch machbar sein. Aber eine lebenslange Überwachung für jede Frau, bei der Mutationen identifiziert wurden, könnte enorme Kapazitätsprobleme aufwerfen“, so Copur. „Vielleicht ist das Gesundheitssystem in Zukunft für ein solches Vorhaben bereit, aber ich denke nicht, dass wir es jetzt schon sind.“

Obwohl sie die Risikounterschiede zwischen aschkenasischen Jüdinnen und der Allgemeinbevölkerung anerkennt, erachtet Levy-Lahad den Verzicht auf ein Screening als „das Kind mit dem Bade ausschütten“.

„Vielleicht sind wir nicht bereit für das Screening der gesamten Allgemeinbevölkerung. Aber ich bin der Meinung, dass wir beginnen müssen, in diese Richtung zu denken“, sagte sie. „Uns stehen diese unglaublichen Hilfsmittel zur Krebsprävention zur Verfügung und wir sollten diese wirklich nutzen, auf jeden Fall in Bevölkerungsgruppen wie den Aschkenasim-Frauen.“

Studiendetails

Forscher führten eine retrospektive Analyse durch, die 105 Frauen umfasste, bei denen zwischen 2005 und 2016 am Shaare Zedek Medical Center in Jerusalem Brustkrebs diagnostiziert wurde. 42 Frauen wussten vor ihrer Brustkrebsdiagnose, dass sie Trägerinnen waren, und 63 von ihnen erfuhren erst nach der Diagnose ihren Trägerstatus. 83 % der Teilnehmerinnen waren aschkenasische Jüdinnen. Sowohl in der Prädiagnose- als auch in der Postdiagnose-Gruppe war das Alter bei Diagnose gleich (50,4 Jahre). In beiden Gruppen waren die Verteilungen pathogener Mutationen ähnlich. Es gab keine signifikanten Unterschiede beim Hormonrezeptor- oder ERBB2-Status.

Unter den Frauen, die vor der Diagnose wussten, dass sie Trägerinnen waren, wurde bei 80,9 % (34/42) entweder ein Brustdrüsenkarzinom in situ oder Krebs im Stadium 1 diagnostiziert. Nur 9,5 % (4/42) dieser Frauen wurden mit Krebs im Stadium 2 oder höher diagnostiziert.

Im Vergleich dazu wurde bei 30 % (19/63) der Frauen, die ihren Trägerstatus erst nach der Diagnose erfuhren, Krebs im Frühstadium diagnostiziert und bei 52,4 % (33/63) im Stadium 2 oder höher (p 

Verglichen mit Frauen, die ihren Trägerstatus vor der Diagnose kannten, war bei Frauen, die diesen erst nach der Diagnose erfuhren, die Wahrscheinlichkeit, mit einer Erkrankung im fortgeschrittenen klinischen Stadium diagnostiziert zu werden, 12 Mal höher (p = 0,001), und die Wahrscheinlichkeit der Diagnose eines fortgeschrittenen Krankheitsstadiums war 8 Mal höher (p = 0,002).

Eine Sentinel-Knoten-Biopsie war bei 85,7 % (36/42) der Frauen ausreichend, die ihren Trägerstatus vor der Diagnose kannten. 7,2 % (3/42) dieser Frauen benötigten eine vollständige Lymphknotendissektion. Im Gegensatz dazu wurde bei 3,2 % (2/63) der Frauen, die ihren Trägerstatus nach der Diagnose erfuhren, eine Sentinel-Knoten-Biopsie durchgeführt, und bei 34,9 % (25/105) musste eine vollständige Lymphknotendissektion vorgenommen werden (p 

Von den Frauen, die ihren Trägerstatus vor der Diagnose kannten, benötigten 54,8 % (23/42) keine Chemotherapie und keine benötigte eine neoadjuvante Chemotherapie. Nur bei 4,8 % (3/63) der Frauen, die ihren Mutationsstatus nach der Diagnose erfuhren, konnte auf eine Chemotherapie verzichtet werden (p p = 0,001).

Diese Ergebnisse scheinen für bessere Outcomes zu stehen. Das 5-Jahres-Überleben war bei Frauen, die ihren Trägerstatus vor der Diagnose kannten, insgesamt signifikant höher als bei Frauen, die diesen erst hinterher erfuhren (94 % [SE: 4 %] vs. 78 % [SE: 5 %]). P = 0,03). Nur 2 von 42 Frauen (4,8 %) in der Prädiagnose-Gruppe starben, verglichen mit 16 von 63 (25,4 %) in der Postdiagnose-Gruppe.

Analysen, bei denen hinsichtlich des Krankheitsjahrs zum Diagnosezeitpunkt kontrolliert wurde, zeigten, dass Frauen, die ihren Trägerstatus vor der Diagnose erfahren hatten, ein signifikant geringeres Risiko für Gesamtmortalität aufwiesen als jene, die diesen nach der Diagnose erfuhren (Hazard-Ratio [HR]: 0,20; 95 %-KI: 0,04–0,93; p = 0,04). Diese Ergebnisse verloren jedoch ihre Signifikanz, als sie um Alter, sozioökonomischen Index, Familienanamnese und Genvariante bereinigt wurden (HR: 0,16; 95 %-KI: 0,02–1,4; p = 0,10).

Ein höherer sozioökonomischer Status (HR: 0,76; 95 %-KI: 0,6–0,97; p = 0,03), die Genvariante (BRCA2 vs. BRCA1: HR: 0,15; 95 %-KI: 0,03–0,75; p = 0,02) und das Alter bei Diagnose (HR: 1,047; 95 %-KI: 1,003–1,093; p = 0,04) waren alle mit der Gesamtmortalität assoziiert.

„Ich kann keine Kausalität ableiten, aber wir vermuteten, dass der Grund für diese Ergebnisse die Unterschiede in der Nachbeobachtung sind“, sagte Levy-Lahad.

Die meisten Frauen (95,2 %, 40/42), die ihren Trägerstatus vor der Diagnose kannten, wurden in der Klinik für Hochrisiko-Trägerinnen des medizinischen Zentrums nachbeobachtet. 27 von 42 (64,3 %) dieser Frauen wurden mithilfe einer Brust-MRT diagnostiziert. Im Gegensatz dazu wurden nur 1,6 % (1/63) der Frauen, die ihren Trägerstatus nach der Diagnose erfuhren, mit einer Brust-MRT diagnostiziert. Ein MRT der Brust wird nicht routinemäßig für das Brustkrebs-Screening eingesetzt, es weist jedoch eine größere Sensitivität bei der Erkennung von Brustkrebs auf als eine Mammographie.

Die Studie wurde von der Breast Cancer Research Foundation finanziert und durch eine Spende von Ellie und David Werber an das Shaare Zedek Medical Center unterstützt..

Levy-Lahad erhielt von der Breast Cancer Research Foundation und von der Israel Cancer Association während der Durchführung der Studie finanzielle Mittel und persönliche Honorare von AstraZeneca außerhalb der eingereichten Arbeit. Copur hat keine relevanten finanziellen Beziehungen bekannt gegeben.

Der Artikel wurde ursprünglich auf Medscape.com veröffentlicht.