Wiskott-Aldrich-Syndrom: Neue Gentherapie reduziert Symptome für mehrere Jahre und ist bislang sicher

  • Lancet Haematology

  • von Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Ein neuer Ansatz für eine Gentherapie von Kindern mit schwerem Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) ist über einen Zeitraum von mindestens 5 Jahren wirksam und sicher. Die auf der Basis von Lentiviren entwickelten Vektoren bewirken eine effektive Transduktion der hämatopoetischen Stammzellen (CD34+) mit einer lang anhaltenden Expression des WAS-Proteins, einer Reduktion der Symptome wie schweren Ekzemen, häufigen Infektionen und Gerinnungsstörungen und eine weitgehende Normalisierung der Lebensqualität. Es traten keine relevanten Nebenwirkungen auf, auch keine Malignome.

Hintergrund

Das Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS) ist eine primäre Immundefizienz mit potenziell lebensbedrohlichen Manifestationen wie Gerinnungsstörungen durch Thrombozytopenie, schweren und häufigen Infektionen durch Funktionsstörungen der Lymphozyten, Ekzemen, Autoimmunreaktionen und hämatologischen Malignomen. Das Syndrom manifestiert sich von Geburt an. Ursache sind Mutationen im WAS-Gen auf dem X-Chromosom, die die zelluläre Signalübertragung und die Aktin-Polymerisation beeinträchtigen. Die Lebenserwartung liegt im Allgemeinen bei höchstens 10 Jahren.

Das rezessiv vererbte WAS eignet sich prinzipiell gut für eine Gentherapie. Allerdings hatte sich ein früherer Ansatz mit Vektoren auf Basis von γ-Retroviren als nicht sicher erwiesen und Malignome hervorgerufen. Nun ist eine neue Form der Gentherapie in klinischer Prüfung: auf Basis von Lentiviren, die sich nicht in die DNA von Onkogenen integrieren können, auch nicht in ihrer Nähe, und die regulatorische Elemente haben, die die Sicherheit zusätzlich erhöhen sollen. Deutsche Zentren sind an der Entwicklung dieser Gentherapie beteiligt.

Design

  • Phase-1/2-Studie mit WAS-Patienten jünger als 5 Jahre, die keinen HLA-identischen Stammzellspender hatten
  • Gewinnung von pluripotenten Stammzellen (CD34+) aus dem peripheren Blut oder Knochenmark
  • Transfektion der Zellen ex vivo mit einem Lentivirus-basierten Vektor, der die DNA für ein funktionales WAS-Gen enthielt
  • Prüfung der Expression des WAS-Proteins
  • Konditionierung der Patienten zur Reinfusion der gentherapierten Stammzellen mit Rituximab und einer intensitätsreduzierten Zytostatikatherapie (Busulfan/Fludarabin)
  • Reinfusion der modifizierten CD34+ Stammzellen bei stationärem Aufenthalt

Hauptergebnisse

9 Patienten wurden therapiert und 0,5 bis 5,6 Jahre nachbeobachtet (median: 3,6 Jahre). Die Immunfunktionen normalisierten sich, die Rate der schweren Infektionen sank von 2,4 pro Patientenjahr vor Therapie auf 0,17 pro Patientenjahr nach Behandlung. Die Kinder konnten erfolgreich geimpft werden. Die Thrombozytenzahlen erhöhten sich, so dass schwere Blutungen deutlich seltener wurden und der Transfusionsbedarf sank. Die Patienten führten ein weitgehend normales Leben. Es traten keine Nebenwirkungen auf und keine anomalen klonalen Proliferationen von Leukozyten.

Klinische Bedeutung

Die Transplantation von Stammzellen HLA-identischer Spender ist derzeit die einzige mögliche Heilung bei WAS. Allerdings haben nicht alle Patienten einen geeigneten Spender, und die Konditionierung ist mit Risiken verbunden. Die neue, Lentivirus-basierte Gentherapie ist eine potenziell kurative Behandlung; im begrenzten Beobachtungszeitraum von fünfeinhalb Jahren hat sie sich als sicher erwiesen.

Finanzierung: GlaxoSmithKline