Wer die Alzheimer-Erkankung besiegen will, muss das Altern besiegen

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Die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen die Alzheimer-Demenz ist bekanntlich nicht gerade erfolgreich. Erst vor wenigen Wochen wurde gemeldet, dass mal wieder die Entwicklung eines „Hoffnungsträgers“ eingestellt wird. In diesem Fall handelte es sich, wie berichtet, um den Anti-Amyloid-Antikörper Aducanumab . Zu den Gründen für die Rückschläge zählen unzureichendes Verständnis der molekularen Pathomechanismen und die begrenzte Fähigkeit, im frühen Krankheitsstadien den weiteren Krankheitsverlauf vorherzusagen. Ein weitere hohe Hürde sei, dass dem Prozess des Alterns, der bei der Alzheimer-Erkrankung eine wichtige Rolle spiele, zu wenig Beachtung geschenkt werde, sagen Professor Matt Kaeberlein (University of Washington in Seattle) und Professorin Veronica Galvan (UT Health San Antonio, Texas). Beide Forscher befassen sich seit mehreren Jahren mit den Mechanismen des Alterns. Ihrer Überzeugung nach müssten diese bei der   Entwicklung neuer Antidementiva stärker als bisher beachtet werden. Eine hohe Priorität in der Forschung sollte vor allem Maßnahmen eingeräumt werden, die das physiologische Altern und die Krankheits-Progression in präklinischen Modellen der Alzheimer-Krankheit bremsen.

Ein ideales Anti-Aging-Alzheimer-Mittel?

Der in dieser Hinsicht derzeit vielversprechendste Wirkstoff ist nach Ansicht von Kaeberlein und Galvan das Immunsuppressivum Rapamycin. In Experimenten mit Mäusen sei mit diesem Wirkstoff eine Lebensverlängerung um bis zu 60 Prozent erreicht worden; bei Mäusen, Ratten und Hunden habe so gut wie jede mit dem Altern assoziierte Erkrankung gebremst werden können, etwa Tumor-Erkrankungen, kardiale Störungen, Nieren-Erkrankungen, kognitiver Leistungsabbau und Makuladegeneration.

Rapamycin scheint demnach eine Art Allheilmittel gegen chronische Erkrankungen zu sein, die mit dem Altern assoziiert sind. Oder das ideale Anti-Aging-Mittel. Auf jeden Fall ist es ein Enzym-Hemmer; er blockiert die Kinase mTOR (mechanistic Target of Rapamycin), die die Proliferation, Differenzierung und Vermehrung von Zellen reguliert. Die Kinase fördert zum Beispiel das Wachstum von Krebszellen. Deshalb ist seine Hemmung in der Onkologie von großer Bedeutung, etwa beim Nierenzell-Karzinom. Als mTOR-Hemmstoff wird zum Beispiel Temsirolimus genutzt, eine Substanz, die sich strukturell vom Rapamycin ableitet. Die Hemmung von mTOR spielt außerdem in der Kardiologie beim Einsatz von Stents eine wichtige Rolle, die mit Rapamycin (Sirolimus) beschichtet sind, um einen erneuten Gefäßverschluss zu verhindern.

Welche Bedeutung der mTOR-Hemmer hat oder haben könnte, macht auch die Tatsache deutlich, dass mTOR eine wichtige Rolle bei Schlüsselprozessen des Alterns spielt, etwa bei der mitochondrialen Dysfunktion, der Kommunikation zwischen den Zellen, der Genominstabilität und dem Verschleiß der Telomere. Insgesamt zeigten Studien, dass Rapamycin ein zentraler Regulatur des wichtigsten Risikofaktors für die Alzheimer-Krankheit sei, und zwar des Alterns. Dass der mTor-Hemmer ein interessanter Kandidat für Antidementiva-Forscher sei, zeigen den beiden Wissenschaftlern zufolge auch positive Effekte in mehreren Mausmodellen auf  Amyloid-Ablagerungen, Tau-Phosphorylierung, Tau-Fibrillen und die zerebrale Perfusion sowie kognitive Funktionen. 

Plädoyer für klinische Prüfungen 

Nach Ansicht der beiden Wissenschaftler ist es daher sinnvoll, Rapamycin endlich in klinischen Studien zu prüfen, und zwar am besten bei Patienten mit MCI (mild cognitive impairment) und bei Patienten, bei denen gerade eine Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert worden sei. Diese Überlegungen sind nicht neu. Bereits 2010 wies Dr. Derek Lowe , Chemiker und ehemaliger Mitarbeiter forschender Arzneimittelfirmen, in einem kleinen Blog-Beitrag mit der Überschrift „Rapamycin for Alzheimer’s?“  auf diese Option hin. 2014 berichteten auch chinesische Wissenschaftler , dass eine mTOR-Blockade das Leben verlängern und die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung verzögern könnte. Allerdings seien noch viele Fragen zu klären, bis dieser Wirkstoff in klinischen Studien geprüft werden könnte. Ähnlich zurückhaltend äußerten sich drei Jahre später auch italienische Wissenschaftler.

Für Kaberlein und Galvan jedoch ist die Zeit für klinische Prüfungen mit Rapamycin längst gekommen. Eigentlich sei es unverständlich, dass es solche Studien noch nicht gebe. Warum dies so ist, haben die beiden Wissenschaftler andere Forscher in akademischen Einrichtungen und in der Industrie gefragt. Zu den Hauptgründen zählen zum einen die Angst vor einem weiteren teuren Fehlschlag und zum anderen Bedenken wegen der Nebenwirkungen des Immunsuppressivums. Dazu zählen unter anderen orale Ulzerationen, interstitielle Lungenerkrankungen, Diabetes mellitus, Fettstoffwechselstörungen und ein erhöhtes Infektionsrisiko. Diese Nebenwirkungen seien allerdings dosisabhängig und reversibel. Außerdem seien sie vor allem bei Patienten nach Organtransplantation beobachtet worden, so die US-Forscher. Die Nebenwirkungen seien reversibel, aber Langzeit-Komplikationen nicht auszuschließen, engmaschige Kontrollen daher auf jeden Fall erforderlich, betonen auch französische Forscher um Dr. Lee S. Nguyen von der Sorbonne.

Weder die Angst vor erneuten Fehlschlägen mit einem experimentellen Antidementivum noch die möglichen Nebenwirkungen von Rapamycin seien überzeugende Gründe für einen Verzicht auf klinische Studien, argumentieren Kaeberlein und Galvan. Auch ein weiteres Problem müsste zu lösen sein - das der Finanzierung. Zur Erklärung: Rapamycin hat keinen Patentschutz mehr; klinische Studien mit generischen Wirkstoffen sind für pharmazeutische Unternehmen vergleichsweise wenig attraktiv. Aber für den wahrscheinlichen Fall, dass sich kein Unternehmen für Alzheimer-Studien mit dem generisch verfügbaren Präparat erwärmen könne, könnten staatliche Einrichtungen oder private Sponsoren die nötigen finanziellen Mittel zur Verfügung stellen. Warum auch dies bislang nicht geschehen sei, ist den US-Forschern ebenfalls unklar.


 

 

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