Viele Krebsmedikamente wirken unabhängig von ihren angeblichen Zielstrukturen

  • Lin A & al.
  • Sci Transl Med
  • 11.09.2019

  • von Deepa Koli
  • Studien – kurz & knapp
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Erkenntnis

  • Viele Krebsmedikamente in klinischen Studien töten Krebszellen unabhängig von ihren angeblichen Zielstrukturen ab.

Warum das wichtig ist

  • Die Auswahl von Patienten aufgrund des falschen Zielproteins kann zum Versagen neuer Krebsmedikamente in klinischen Studien führen.

Wesentliche Höhepunkte

  • Auf Grundlage der Literatur wurden Drug Targets (Zielstrukturen für Wirkstoffe) ausgewählt, die eine zellautonome Rolle beim Krebswachstum spielen.
  • 10 Krebsmedikamente wurden identifiziert, die sich gegen die sechs Proteine HDAC6, MAPK14/p38, PAK4, PBK und PIM1 sowie CASP3/Caspase-3 richten; die Evidenz zugunsten ihrer Beteiligung stammt aus RNA-Interferenzstudien (RNAI).
  • CRISPR-induzierte Knockout-Klone wurden generiert, wobei im Vergleich mit Kontrollkrebszellen beobachtet wurde, dass diese Gene für die Fitness der Krebszellen nicht erforderlich waren.
  • Jeder HDAC6-, MAPK14-, PAK4-, PBK- und PIM1-KO-Klon proliferierte mit einer vergleichbaren Rate wie die Kontrollklone.
  • Diese vermeintlichen Arzneimittelzielstrukturen wirkten sich nicht auf die in Kombinationsstudien beurteilte Sensitivität gegenüber einer Chemotherapie aus.
  • Vier unterschiedliche RNAI-Konstrukte aus früheren Studien wurden an den erzeugten Klonen getestet (jedes mit gestörter Proliferation sowohl im Wildtyp als auch in den Knockout-Klonen), was darauf schließen lässt, dass ihre Auswirkungen auf das Wachstum eine Folge von unspezifischer Toxizität sind.
  • Die unspezifische Toxizität von niedermolekularen Medikamenten kann gefährliche Nebenwirkungen verursachen und ist eine Hauptursache für ein Versagen in klinischen Studien.
  • Von CRISPR abgeleitete Knockout- und Knockin-Zelllinien können zur Validierung der zielgerichteten Wirkung von Medikamenten verwendet werden.