Verzögerte Immunisierung: eine mögliche alternative Strategie für die Impfung gegen HIV


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Kernbotschaften

  • Zwei unabhängige Methoden der verzögerten Immunisierung verstärkten in Rhesus-Affen die Entwicklung von HIV-neutralisierenden Antikörpern (nAb).
  • Wöchentliche longitudinale Keimzentren-Analysen (GC-Zentren) zeigten, dass die verzögerte Immunisierung die Immundominanz der B-Zellen und die Reaktion T-follikulärer Helfer-Zellen (TFH) moduliert.
  • Für die Entwicklung von Impfstoffen gegen HIV sind Strategien erforderlich, die die humorale und die GC-Reaktion auf die Immunisierung stärken.

B-Zellen-Immundominanz (bei einer Reaktion dominieren B-Zellen, die ein Epitop erkennen, auf Kosten der B-Zellen, die andere Epitope erkennen) und GC-Quantität und -Qualität sind möglicherweise die Gründe dafür, dass herkömmliche Immunisierungs-Strategien nicht ausreichen für die Entwicklung breitneutralisierender-HIV-1-Antikörper (bNAbs).

Die Autoren untersuchten mit neuen Methoden und der vergleichenden Immunologie in Rhesusaffen die Immunantworten auf sogenannte Env Trimer bei herkömmlicher und bei verzögerter Immunisierung, die einer natürlichen akuten Infektion deutlich näher kommt.

Die Autoren untersuchten zwei unabhängige Methoden der langsamen Immunisierung: die Immunisierung mit nicht-mechanischen osmotischen Pumpen (OPs) und die Immunisierung mit steigenden Dosen (escalating dose, ED). Die Rhesusaffen wurden mit löslichem quasi-nativem Env-Trimer-Eiweiß in löslicher ISCOM-Adjuvanz (immunstimulatorische Komplexe, deren Hauptbestandteil Saponine sind) immunisiert. 

In der OPs-Studie wurden die Rhesususaffen subkutan auf drei Arten immunisiert: herkömmliche Bolus-Immunisierung (n = 3), zweiwöchige (n =4) oder vierwöchige (n = 4) OPs-Immunisierung zu zwei Zeitpunkten (Wochen 0 und 8).

In der ED-Studie erhielt die Kontroll-Gruppe (n = 6) herkömmliche Bolus-Immunisierungen in den Wochen 0, 10 und 24. ED-Tiere (n = 6) bekamen über zwei Wochen eine Serie von sieben Injektionen.

Um die Kinetik der GC-Reaktion auf die primäre Immunisierung zu bestimmen, wurde mit Hilfe der Feinnadel-Aspiration longitudinaler Lymphknoten wöchentlich Proben aus inguinalen Lymphknoten der beiden hinteren Gliedmaße gewonnen werden.

Verwendet wurde eine neue genomische Immunglobulin-Lokus-Referenz der Rhesusaffen. 

Die Ergebnisse zeigen, dass die verzögert immunisierten Tiere mehr robuste TFH-Zell-Reaktionen und BGC-Zellen mit verbesserter Env-Bindung hatten.

Die Spitzen-Werte der autologen nAB-Titer waren bei den verzögert immunisierten Tieren mehr als 20 Mal (~30 Mal bei ED-Tieren) größer als bei den Tieren mit Bolus-Immunisierung.

Beide verzögerten Immunisierungs-Strategien führten zur Rekrutierung von deutlich mehr Env-spezifischen B-Zell-Linien. Antikörper-Mapping zeigte, dass die verzögert immunisierten Rhesusaffen mehr unterschiedliche Epitope zum Ziel machten, Rhesusaffen mit Bolus-Immunisierung hingegen immundominante nicht-neutralisierende Epitope.

Die OPs-Immunisierung erfordert einen chirurgischen Eingriff, so dass diese Strategie für umfangreiche Impfungen unpraktisch ist; ED ist hingegen sofort technisch verfügbar.