Typ-1-Diabetes eine neue Indikation für den Klassiker Verapamil?

 "Wir sind der Meinung, dass dies ein wirklich aufregender Befund ist, der sich hoffentlich auf die Behandlung von Kindern mit Typ-1-Diabetes im Anfangsstadium auswirken wird", sagte der Hauptautor Dr. Gregory P. Forlenza bei der Präsentation der Daten auf der Jahrestagung Advanced Technologies & Treatments for Diabetes (ATTD). Die neuen Daten wurden gleichzeitig im JAMA veröffentlicht.

"Angesichts des günstigen Sicherheitsprofils, insbesondere im Vergleich zu immunsuppressiven Mitteln, der einmal täglichen oralen Verabreichung und der geringen Kosten sollte die Einführung von Verapamil für neu diagnostizierte Patienten mit Typ-1-Diabetes in Betracht gezogen werden", fügte Forlenza hinzu, ein pädiatrischer Endokrinologe am Barbara Davis Center für Diabetes (Universität von Colorado, Aurora).

Auf Nachfrage erklärte Dr. Robert A. Gabbay, Leiter des wissenschaftlichen und medizinischen Büros der American Diabetes Association: "Dies ist eine aufregende vorläufige Studie, die darauf hindeutet, dass ein altes Medikament, Verapamil, bei neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes von Nutzen sein könnte, um die Funktion der Betazellen und die Insulinproduktion zu erhalten. Wir freuen uns auf größere Studien, um diese ersten Berichte zu verifizieren".

An der randomisierten, doppelblinden, sechs Zentren umfassenden Studie nahmen 113 Teilnehmer im Alter von 7 bis 17 Jahren mit neu diagnostiziertem Typ-1-Diabetes teil. Sie wurden auf die modernsten kommerziell erhältlichen automatisierten Insulin-Applikationssysteme oder auf die Standardversorgung randomisiert, um die Auswirkungen einer intensiven Glukosekontrolle auf den C-Peptidspiegel über 52 Wochen während der COVID-19-Pandemie (Juli 2020 bis September 2022) zu testen. Achtundachtzig Patienten, die 30 kg oder mehr wogen, wurden zusätzlich randomisiert (1:1) und erhielten für die gleiche Dauer entweder täglich Verapamil mit verlängerter Wirkstofffreisetzung oder einen Placebo.

Die positiven Ergebnisse für Verapamil, die in einer Arbeit veröffentlicht wurden, standen den negativen Ergebnissen für das automatische Insulinabgabesystem ("automated insulin delivery", AID) gegenüber. Letzteres verhinderte nicht den erwarteten Rückgang des C-Peptids, womit laut   Forlenza eine seit langem vertretene Hypothese, dass die Verringerung der Glukotoxizität die Betazellfunktion bei neu diagnostizierten Personen mit Typ-1-Diabetes erhalten könnte, entkräftet wurde.

Könnte eine Kombinationstherapie funktionieren?

In den letzten Jahren hat sich zunehmend gezeigt, dass immunmodulierende Wirkstoffe die Betazellfunktion sowohl bei neu auftretendem als auch bei präklinischem Typ-1-Diabetes erhalten können. Ein solcher Wirkstoff, Teplizumab (Tzield, Provention Bio), wurde im November 2022 von der FDA zur Verzögerung des Ausbruchs von Typ-1-Diabetes bei Personen mit hohem Risiko zugelassen.

Kalziumkanalblocker wie Verapamil können das gleiche Ziel wie Teplizumab erreichen, allerdings auf andere Weise, indem sie die Protein-Überexpression reduzieren, die die Apoptose und den Tod der Betazellen auslöst. Forlenza zeigte eine Folie, auf der er die Erhaltung des C-Peptids verglich, die bei Verapamil mit 30 Prozent viel geringer war als bei Teplizumab mit 75 Prozent.

Der Moderator der Sitzung, Dr. med. Torben Biester, pädiatrischer Diabetologe aus Hannover, sagte dazu: "Verapamil ist eine gute Alternative: "[Verapamil] ist eine sehr billige [tägliche] Pille. [Teplizumab] ist eine sehr teure...Immuntherapie in den USA...eine Infusion zweimal für 10 Tage, also eine viel größere Belastung für die Patienten und ein viel größeres Risiko für Nebenwirkungen." Die Zukunft könnte eine Kombinationstherapie sein, fügte Biester hinzu.

Und in einem Leitartikel im JAMA stimmt Dr. Jennifer Couper (Universität von Adelaide, Australien) zu: "Eine gut verträgliche, kostengünstige, orale Behandlung wie Verapamil mit moderaten Vorteilen für die C-Peptid-Produktion ist für die Praxis relevant." Die neue Arbeit "unterstützt die Untersuchung von Verapamil in Kombination mit anderen wirksamen Mitteln in den frühen Stadien des Typ-1-Diabetes, bevor sich eine Insulinabhängigkeit entwickelt", so die Wissenschaftlerin.

Verapamil-Ergebnisse "brillant", aber weitere Arbeit erforderlich

In der veröffentlichten Studie lag die Verapamil-Dosis  nach 52 Wochen je nach Gewicht und Verträglichkeit zwischen 120 und 360 mg/Tag. Der primäre Endpunkt, die C-Peptid-Fläche unter der Kurve, blieb stabil, 0,66 pmol/ml bei Studienbeginn und 0,65 pmol/ml nach 52 Wochen in der Verapamil-Gruppe, verglichen mit einem Rückgang von 0,60 pmol/ml auf 0,44 pmol/ml unter Placebo, ein signifikanter Unterschied von 0,14 pmol/ml (p = 0,04), was einem 30 % höheren C-Peptid-Wert in der Verapamil-Gruppe entspricht. "Für uns ist dies ein phänomenal aufregendes Ergebnis", kommentierte Forlenza während seiner Präsentation.

Nach 52 Wochen lag der HbA1c-Wert in der Verapamil-Gruppe bei 6,6 % gegenüber 6,9 % unter Placebo, was keinen signifikanten Unterschied darstellt. Die tägliche Insulindosis betrug 0,65 gegenüber 0,74 Einheiten/kg/Tag, ebenfalls kein signifikanter Unterschied.

In jeder Gruppe kam es zu einem schweren hypoglykämischen Ereignis und in der Placebo-Gruppe zu einem diabetischen Ketoazidose-Ereignis. In der Verapamil-Gruppe traten bei drei Teilnehmern "nicht schwerwiegende" Elektrokardiogramm (EKG)-Abweichungen auf, und ein Teilnehmer hatte Bluthochdruck.

Biester sagte, dass er über die geringe Anzahl leichter EKG-Anomalien, die in der Verapamil-Studie beobachtet wurden, "nicht besorgt" sei, da dies eine bekannte Nebenwirkung sei. Aber insgesamt, so Biester, "würde ich denken, dass es für eine Empfehlung zur routinemäßigen Anwendung nach einer einzigen Studie zu früh ist, auch wenn die Ergebnisse brillant sind". Biester wies zudem darauf hin, dass er an einer ähnlichen laufenden Studie mit Verapamil bei Erwachsenen mit neu aufgetretenem Typ-1-Diabetes, genannt Ver-A-T1D, beteiligt ist.

Kein C-Peptid-Effekt bei strenger Blutzuckerkontrolle: "Eine bittere Pille"

Im AID-Teil der Studie wurden die 113 Teilnehmer im Verhältnis 2:1 auf eines von zwei handelsüblichen AID-Systemen (Tandem t:slim X2 mit Control-IQ oder Medtronic 670G oder 780G) plus häufigen Kontakt (im Median 35 Mal) durch das Studienpersonal oder auf die Standardbehandlung mit einem kontinuierlichen Glukosemonitor (CGM) und einer Insulinpumpe oder mehreren täglichen Injektionen randomisiert.

Nach 52 Wochen lag der HbA1c-Wert in der Intensivgruppe bei 6,5 % gegenüber 7,1 % bei der Standardbehandlung - ein signifikanter Unterschied. Die Zeit, in der der Blutzuckerspiegel im Bereich von 70-180 mg/dL lag, war bei der Intensivbehandlung mit 78 % deutlich länger als bei der Standardbehandlung mit 64 %.

Die Veränderung der C-Peptid-Fläche unter der Kurve unterschied sich jedoch nicht zwischen den beiden Gruppen: Sie sank mit dem AID-System von 0,57 pmol/ml bei Studienbeginn auf 0,45 pmol/ml nach 52 Wochen, während sie mit der Standardbehandlung von 0,60 pmol/L auf 0,50 pmol/L zurückging (P = 0,89).

Forlenza kommentierte, die Hypothese, dass eine strenge Blutzuckerkontrolle den Rückgang der C-Peptid-Sekretion verzögern könne, sei etwas, was viele Endokrinologen für wahr hielten und "worüber ich im Laufe der Jahre viele Kollegen habe sprechen hören". Folglich seien diese Ergebnisse "eine bittere Pille für uns, die wir schlucken müssen... aber es ist wichtig für uns auf dem Gebiet, es zu verstehen."

"Selbst bei häufigen Kontakten, die weit über dem Niveau liegen, das wir in der klinischen Standardversorgung erreichen können, und selbst bei Verwendung der fortschrittlichsten AID-Systeme, die wir haben ... konnten wir zu keinem der Zeitpunkte im ersten Jahr oder nach 52 Wochen einen Unterschied bei den stimulierten C-Peptidwerten feststellen. Unserer Meinung nach sollte das" - zusammen mit einer früheren Studie aus dem Jahr 2022 - "diese Hypothese widerlegen". Eine exzellente Blutzuckerkontrolle habe zwar an und für sich einen Nutzen, "aber für den Erhalt der Betazellen war sie ohne Nutzen".

Dieser Beitrag ist im Original erschienen auf medscape.com und von Dr. Petra Kittner übersetzt worden.