Therapie-Update Mammakarzinom 2019: Was ist State of the Art? Was ist neu?


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Was ist State of the Art beim Mammakarzinom? Welche Optionen sind neu? Die Veranstaltungsreihe „Therapie-Update Mammakarzinom 2019“ gibt eine Übersicht über Diagnostik und Therapie, thematisiert Chancen und Risiken molekularer Tumorboards und sie ermöglicht, Kasuistiken mit aktuellen Schwerpunkten unter Berücksichtigung neuer Studiendaten zu diskutieren. Seit Juni dieses Jahres gab es 4 Veranstaltungen, eine weitere wird am 19. Oktober in Frankfurt am Main stattfinden. (https://www.mammakarzinom-update.de )

Personalisierte Medizin ist beim Mammakarzinom Realität, sie erfolgt risikoadaptiert, dem Menopausenstatus angepasst und subtypspezifisch, aber sie differenziert sich noch immer in hohem Tempo weiter aus. Aktuell etablieren sich neue Substanzgruppen wie CDK4/6-Inhibitoren und PARP-Hemmer, und mit der ersten europäischen Zulassung eines Checkpoint-Inhibitors zur Behandlung des Mammakarzinoms beginnt die Ära der Immuntherapie nun auch bei Brustkrebs. Im Bereich der operativen Behandlung setzt sich das Prinzip „Weniger ist mehr“ durch. Dieses Prinzip erzielt vor allem dann die besten Ergebnisse, wenn neoadjuvante, adjuvante und - seit kurzem möglich - auch postneoadjuvante Behandlungen optimal angewendet werden.

„Hot Topics“ unter den Neuentwicklungen werden in der Veranstaltungsreihe Therapie-Update Mammakarzinom diskutiert. Einige Beispiele aus den Vorträgen der Veranstaltung in Hamburg am 22. Juni (https://www.mammakarzinom-update.de/ ) gibt dieser Beitrag.

Neues aus der Arbeitsgruppe Gynäkologische Onkologie (AGO)

Von den 2019 aktualisierten Empfehlungen der AGO zu allen Bereichen von Prävention, Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms (1) sind nach Ansicht von Prof. Dr. med. Volkmar Müller, Klinik für Gynäkologie am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf (UKE), einige besonders wichtig für die klinische Praxis.

So hat die AGO eine häufig von Patientinnen gestellte Frage untersucht: Erhöhen aluminiumhaltige Deodorants das Brustkrebsrisiko? „Nein“, so die aktuelle Stellungnahme der AGO. Eine Gesamtbewertung der bislang vorliegenden Beobachtungsstudien ergebe keine Evidenz für eine solche Korrelation (2).

Den AGO-Empfehlungen zu Folge ist

  • ein prätherapeutisches Staging nicht bei allen Patientinnen mit einer neu diagnostizierten Erkrankung erforderlich, sondern nur bei hohem Risiko für Fernmetastasen und/oder bei Symptomen oder geplanter (neo)adjuvanter Behandlung,

  • die Operation des Primärtumors bei primär metastasiertem Karzinom ohne klaren Nutzen und

  • eine uni- oder bilaterale Mastektomie mit dem Ziel, das Sekundärrisiko zu senken, ohne genetische Prädisposition in der Regel nicht indiziert.

  • Besteht eine Indikation zur Chemotherapie, sollte diese bevorzugt neoadjuvant gegeben werden. Die Strategien sind dann subtypspezifisch: bei HR+/Her2- Mammakarzinom mit hohem Risiko und bei triple-negativem Karzinom (TNBC) sollte die Behandlung mit den konventionellen Zytostatika (Anthrazyklin/Taxan) möglichst dosisdicht erfolgen, es sollten also Schemata mit 2-wöchentlicher Applikation erwogen werden statt der konventionell 3-wöchentlichen Applikation.

  • Die postneodajuvante Therapie ist eine neue Chance für Patientinnen. Sie kann die Prognose verbessern und kommt nach der Operation bei Patientinnen zur Anwendung, die mit neoadjuvanter Behandlung keine pathologisch bestätigte Komplettremission (pCR) erreicht und damit ein erhöhtes Rezidivrisiko haben.

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Literatur unter Referenzen

PARP-Inhibitoren und BRCA-Testung: Wie umsetzen in der klinischen Praxis?

Tumoren, bei denen BRCA1/2-Gene mutiert sind, entweder als Keimbahnmutation oder als somatische Genveränderung, haben eine erhöhte Chance, auf Inhibitoren der Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) anzusprechen. Die Effekte der BRCA-Mutation und der PARP-Inhibition wirken auf spezifische Weise zusammen und lösen Apoptose aus. Die PARP-Inhibition ist damit eine neue Form der zielgerichteten Therapie.

3 Medikamente aus der neuen Substanzklasse sind für Ovarialkarzinome mit BRCA-Mutation zugelassen: Olaparib, Niraparib und Rucaparib und Olaparib zusätzlich für das Mammakarzinom bei Nachweis der BRCA-Mutation. Eine Zulassung für Talazoparib werde in Kürze erwartet, sagte Prof. Dr. med. Isabell Witzel vom Zentrum für familiären Brust- und Eierstockkrebs am UKE.

Olaparib wird im Studienprogramm Olympia klinisch geprüft (1-3). In der Phase-3-Studie OlympiaAD ist belegt worden, dass sich bei Frauen mit metastasiertem Her2-/BRCA+ Mammakarzinom durch eine adjuvante Behandlung mit dem PARP-Inhibitor nach maximal 2 Chemotherapien das progressionsfreie Überleben hoch signifikant und klinisch relevant gegenüber einer Chemotherapie verbessert (median 7 vs. 4,2 Monate; [1, 2]). Olaparib könne eine neue Option für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und BRCA-Mutation, weil sie das progressionsfreie Überleben verbessern. Das Gesamtüberleben, ein sekundärer Endpunkt, war in der OlympiaAD-Studie vergleichbar mit der Chemotherapie (median 19,3 vs. 19,6 Monate).

Beim metastasierten Mammakarzinom mit BRCA-Mutation seien die adjuvante, die neo- oder die postneoadjuvante Therapie mögliche Indikationen für eine PARP-Hemmung. Es sollte daher grundsätzlich allen Patientinnen, für die PARP-Inhibitoren eine Option sein können, zur BRCA-Testung geraten werden.

Nach Angaben von Witzel sollte auf ein familiäres Risiko durch BRCA-Veränderungen in der Keimbahn getestet werden bei Frauen mit

  • Ovarialkarzinom möglichst bei Primär-, spätestens aber bei Rezidivdiagnose

  • Estrogenrezeptor+ (ER+) Mammakarzinom bei Primärdiagnose, und vor allem bei positiver Familienanamense

  • TNBC im Alter von maximal 50 Jahren bei Primärdiagnose oder > 50 Jahre bei positiver Familienanamnese.

Nicht erforderlich sind BRCA-Testungen bei Diagnose des Ovarialkarzinoms im Alter > 80 Jahre sowie beim HR+ Mammakarzinom > 35 Jahre ohne positive Familienanamnese und bei TNBC-Diagnose im Alter > 50 Jahre ohne positive Familienanamnese.

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Endokrine Therapie beim frühen Mammakarzinom – alles klar?

Die endokrine Therapie erfährt derzeit eine Renaissance. Zum einen verbessern neue zielgerichtete Substanzen wie CDK4/6-Hemmer die Effektivität endokrinbasierter Behandlungen, so dass sich Zytostatika einsparen oder hinauszögern lassen. Zum anderen werden die Regime der Hormontherapien weiter optimiert, um Rezidive oder sekundäre Malignome noch effektiver zu vermeiden.

Prof. Isabell Witzel vom UKE erläuterte den State of the Art in der endokrinen Behandlung des HR+ Mammakarzinoms. So sei Tamoxifen für 5-10 Jahre ein Standard, in der Postmenopause sei ein Aromatasehemmer (AI) Tamoxifen überlegen.

Neues gibt es in der Frage, ob eine Dauer der endokrinen Therapie von 10 Jahren in der Postmenopause wirksamer ist, um Krankheitsfreiheit zu erzielen, als die Dauer von 5 Jahren. Beim San Antonio Breast Cancer Symposium im Dezember letzten Jahres sind dazu neue Studiendaten vorgestellt worden (1,2 ). Sie sollten Eingang in die klinische Praxis finden, so Witzel.

In der EBCTCG-Metaanalyse sind Studien von postmenopausalen Frauen mit frühem, Lymphknoten-positiven HR+ Mammakarzinom ausgewertet worden (1). 5 Jahre endokrine Therapie wurden in Bezug auf das Rezidivrisiko verglichen mit weiteren 5 Jahren Hormonbehandlung oder einer Beendigung nach 5 Jahren. Die Frauen hatten entweder 5 Jahre Tamoxifen erhalten oder 5 Jahre einen AI oder 5-10 Jahre Tamoxifen gefolgt von einem AI für weitere 5 Jahre. In der prospektiv randomisierten Phase-3-Studie aus Japan wurden multizentrisch 5 Jahre eines AI mit 10 Jahren AI verglichen (2).

Aus beiden Studien ergab sich, dass 10 Jahre Hormonbehandlung das Rezidivrisiko im Vergleich zu 5 Jahren Hormonbehandlung verringerte – zum Teil moderat, aber klinisch relevant. Je mehr Lymphknoten befallen waren, desto größer war der Vorteil.

  • Die Risikoreduktion betrug 35 %, wenn einer 5-jährigen AI-Therapie eine Tamoxifenbehandlung vorausgegangen war, und

  • 20 %, wenn Frauen 5 zusätzliche Jahre mit einem AI behandelt wurden, entweder nach Tamoxifen- oder nach AI-Behandlung.

  • Je mehr Lmyphknoten befallen waren, desto höher der Benefit.

  • Die Frakturrate erhöhte sich durch eine erweiterte Behandlung mit Aromatasehemmern um 25 %.

  • 10 Jahre einer endokrinen Therapie können also die Zeit des krankheitsfreien Überlebens verlängern. Diese Option sollte individuell nach dem Rezidivrisiko und der Verträglichkeit erwogen werden.

In den USA sind die Empfehlungen kürzlich entsprechend angepasst worden (3).

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Literatur unter Referenzen

Behandlung HER2 positiv - adjuvant und metastasiert

Die zielgerichtete Therapie des Her2+ Mammakarzinoms ist eine Erfolgsgeschichte (1). Lag das mediane Gesamtüberleben von Patientinnen mit metastasiertem Her2+ Brustkrebs unter Chemotherapie bis zur Jahrtausendwende bei 20,3 Monaten, so ist es im Jahr 2019 durch Kombination einer modernen, dualen Anti-Her2-Medikation (Trastuzumab plus Pertuzumab) mit einem Taxan auf median 57 Monate gestiegen (2). Prof. Dr. med. Achim Rody zeigte auf, welche neuen Studienergebnisse relevant sind für die klinische Praxis.

Das Spektrum der Medikamente mit Her2-Blockade erweitert sich stetig. Dazu gehören außer Trastuzumab zum Beispiel Pertuzumab, Trastuzumab-Emtansine, Lapatinib oder Neratinib. Wie hoch das Potenzial einer dualen Her2-Blockade bei Her2+, metastasiertem Brustkrebs ist, belegt unter anderem die Cleopatra-Studie . In der prospektiv randomisierten, doppel-blinden Phase-3-Studie wurde Trastuzumab + Placebo mit der Kombination Trastuzumab-Pertuzumab verglichen, jeweils plus Docetaxel für mindestens 6 Zyklen (2-4). Die Frauen waren für das metastasierte Stadium systemisch nicht mit Zytostatika vorbehandelt.

Schon die 2015 publizierten Interimdaten machten den Vorteil der dualen Her2-Hemmung deutlich: Nach median 50 Monaten (4,2 Jahre) Beobachtungszeit betrug das mediane Überleben im Kombinationsarm 56,5 Monate und unter Trastuzumab-Monotherapie median 40,8 Monate (4). Nun liegen die Daten der finalen Auswertung der Cleopatra-Studie nach 4 zusätzlichen Jahren vor (mediane Beobachtungsdauer: 99 Monate [8,2 Jahre]; Maximum: 10 Jahre). Der große Überlebensvorteil im Trastuzumab-Pertuzumab-A rm sei erhalten geblieben, berichtete Rody. Unter dualer Her2-Blockade lag das Gesamtüberleben bei 57,1 Monaten, 37 % der Patientinnen lebten also noch nach 8 Jahren, und bei Trastuzumab-Monotherapie lag es bei 40,8 Monaten, 23 % überlebten 8 Jahre (2). Bei dualer Anti-Her2-Therapie hatten die Patientinnen damit median 16 Monate Lebenszeit gewonnen. Für die Firstline-Therapie des Her2+ metastastierten Mammakarzinoms sei daher ein Taxan plus Trastuzumab plus Pertuzumab die Therapie der ersten Wahl, sagte Rody. Wird Docetaxel angewendet, so reichen vermutlich 6 Zyklen Docetaxel aus. Das habe eine 2017 publizierte Auswertung der Cleopatra-Studie ergeben (5).

Gut wirksam ist beim metastasierten Her+ Mammakarzinoms außerdem Trastuzumab-Emtansine (T-DM1). Es ist ein Konjugat aus Trastuzumab und der zytotoxischen Substanz Emtansine. T-DM1 ist indiziert für die Zweitlinien-Behandlung (nach Taxan + Trastuzumab) bei nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Her2+ Brustkrebs. Basis für die Indikation sind die Daten der prospektiv randomisierten, offenen Phase-3-Studie Emilia (6). Darin war T-DM1 alle 3 Wochen bei dieser Gruppe von Patientinnen verglichen worden mit Lapatinib plus Capecitabin. Das Gesamtüberleben war im T-DM1-Arm um median 4 Monate besser als in der Gruppe Lapatinib plus Capecitabin (29,9 Monate vs. 25,9 Monate), und dies trotz Cross-over-Design der Studie.

Eine Innovation in der systemischen Behandlung des Mammakarzinoms sind postneoadjuvante Therapien. Die Strategie wird für Patientinnen entwickelt, die durch eine neoadjuvante Behandlung keine pathologische komplette Response (pCR) erreichen konnten. Das Rezidivrisiko ist dann deutlich erhöht im Vergleich zu Patientinnen mit pCR. Mit der postneoadjuvanten Behandlung nach Operation soll die Prognose verbessert werden.

Derzeit werden viele verschiedene Regime und Substanzen als postneoadjuvante Konzepte geprüft, darunter Zytostatika, CDK4/6-, PARP-Inhibitoren und Androgenrezeptor-Antagonisten. Für T-DM1 seien die in diesem Jahr vollpublizierten Daten aus der prospektiven, offenen Phase-3-Studie Katherine überzeugend, so Rody. Darin wurden Patientiennen mit HER2+, frühem Mammakarzinom (cT1–4 N0–3, M0) aufgenommen (7). Sie hatten unter neoadjuvanter Behandlung keine pCR erreicht, wie beim chirurgischen Eingriff festgestellt wurde. 1486 Teilnehmerinnen wurden binnen 12 Wochen nach der Op randomisiert in einen Arm mit T-DM1-Therapie und einen 2. Arm mit Trastuzumab-Behandlung. Primärer Studienendpunkt war das Überleben ohne invasives Mammakarzinom. Nach 3 Jahren betrug die Rate der Patientinnen ohne invasives Rezidiv im T-DM1-Arm 88,3 % und im Trastuzumab-Arm 77 % (Hazard Ratio: 0,50; p 

  • Für die Firstline-Therapie des Her2+ metastastierten Mammakarzinoms ist ein Taxan plus Trastuzumab plus Pertuzumab die Therapie der ersten Wahl, dabei sind 6 Zyklen Docetaxel ausreichend.

  • T-DM1 ist indiziert für die Zweitlinien-Behandlung (nach Taxan + Trastuzumab).

  • Eine postneoadjuvante Behandlung mit T-DM1 für Patientinnen ohne pCR nach neoadjuvanter Therapie erhöht die Chance für ein krankheitsfreies Überleben.

https://www.mammakarzinom-update.de/

Literatur unter Referenzen