Therapie-Suche bei COVID-19: Geduld, Geduld und nochmal Geduld

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Bei COVID-19-Kranken wird derzeit offenbar so gut wie jede immunmodulatorische Substanz geprüft, wie etwa eine aktuelle Übersichtsarbeit  zeigt. Besonders „beliebt“ sind dabei Substanzen, die das Immunsystem dämpfen. Ein Grund hierfür ist, dass es bei COVID-19 um ein so genanntes Hyperinflammations-Syndrom handelt. Solche Syndrome sind unter anderem aus der Onkologie bekannt; zu ihnen zählen etwa die Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) und das Makrophagen-Aktivierungssyndrom (MAS-HLH), die gekennzeichnet sind durch einen Zytokinsturm aberrant aktivierter Makrophagen und T-Zellen. Der primären Form, von der in der Regel Kinder betroffen sind, liegen Genmutationen zugrunde. Erwachsene haben fast immer eine sekundäre (erworbene) HLH, die durch Infektionen, Malignome oder autoinflammatorische und autoimmunologische Krankheiten ausgelöst wird ( DGHO, Onkopedia-Leitlinien ).

Viele Wirkstoffe und auch ein paar Daten

Zu den vielen geprüften Substanzen gegen die „Hyperinflammation“ bei COVID-19 zählen insbesondere Interleukin-6-Hemmer, aber auch Janus-Kinase-Hemmer (etwa Baricitinib), Interleukin-1-Rezeptorantagonisten (z.B. Anakinra), Antikörper gegen den GM-CSF (Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulationg Factor) und, wie diese Woche gemeldet, auch ein Hemmstoff der Toll-Like-Rezeptoren 7 und 8

Zu einigen dieser vielen Wirkstoffe gibt es auch schon klinische Daten, die - vor allem von den Autoren - oft als ermutigend bezeichnet werden. Die bislang „überzeugendsten“ Daten gibt es jedoch ausgerechnet zu einer schon lange bekannten und vor allem preiswerten Substanz: die Rede ist von dem Steroid Dexamethason, das in der RECOVERY-Studie  geprüft wurde - und im Gegensatz etwa zu der ebenfalls geprüften Kombination aus Lopinavir und Ritonavir sowie zu Hydroxychloroquin die Prüfung bestanden hat.

Hauptergebnis der Dexamethason-Studie : Das Steroid reduzierte, wie berichtet, signifikant die Mortalitätsrate. Dieser positive Effekt war allerdings nur bei Patienten mit respiratorischer Unterstützung (Beatmung oder zusätzliche Sauerstoff-Gabe) nachweisbar. Hier noch einmal die wesentlichen Daten:

Bei den beatmeten Patienten betrug die Mortalitätsrate in der Kontroll-Gruppe 40,7 Prozent, in der Steroid-Gruppe 29,0 Prozent (RR 0,65; CI 0,51 - 0,82; p

Die Daten sind bislang zwar nur auf einem Preprint-Server erschienen und noch nicht in einer der großen Fachzeitschriften mit Peer Review. Aber zum einen sind auch solche Zeitschriften nicht grundsätzlich frei von „Fake News“, wie kürzlich der Skandal der beiden zurückgezogenen Studien - Stichwort Surgisphere - gezeigt hat. Zum anderen werden die britischen Autoren der RECOVERY-Studie als seriös und ihre Daten als zuverlässig beurteilt.  Was aber nicht bedeutet, dass es keine Fragen zu den Dexamethason-Daten der RECOVERY-Studie gibt. 

Therapie-Erfolg: auch auf das Timing kommt es wohl an

Wie ist zum Beispiel zu erklären, dass Dexamathason nur bei Patienten signifikant wirksam war, die respiratorische Unterstützung erhielten und zudem sogar rund zehn Jahre jünger waren als die Patienten ohne Beatmung oder zusätzlichen Sauerstoff und außerdem weniger Begleiterkrankungen hatten. Ein möglicher Erklärungsansatz: Sie waren schon länger krank: Bei ihnen hatten die Symptome vor im Mittel neun (Gruppe mit Sauerstoff) und 13 Tagen (Beatmungs-Gruppe) begonnen, bei den Patienten ohne respiratorische Unterstützung vor im Mittel sechs Tagen.

Außerdem: In der Gruppe der Patienten, deren Symptome erst vor maximal sieben Tagen begonnen hatten, gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen der Steroid-Gruppe und der Vergleichs-Gruppe: Die 28-Tages-Mortalitätsraten betrugen 27,5 und 26,5 Prozent (RR 1,01). Deutlich war dagegen der Unterschied bei den Patienten, die schon länger als sieben Tage Symptome hatten: bei ihnen betrug die Mortalitätsrate in der Gruppe mit Dexamethason 17,0 Prozent, in der Vergleichs-Gruppe  23,2 Prozent (RR 0,68, CI 0,58 - 0,80).

Es kommt demnach offensichtlich auf den Zeitpunkt der Therapie im Krankheitsverlauf an, ein Sachverhalt, auf den bereits vor der Publikation der vollständigen Daten unter anderen  der Infektiologe Professor Dr. Clemens Wendtner ( München Klinik Schwabing) in einem Kommentar für das „Science Media Center“  hingewiesen hatte. Clemens Wendtner:  „Dieser Benefit von Steroiden bei COVID-19-Patienten wird am ehesten auf eine Unterdrückung eines überschießenden Immunsystems in der späten Krankheitsphase zurückzuführen sein und ist damit vermutlich ein indirekter, nicht primär gegen das Virus gerichteter Effekt. In dieser sogenannten Hyperinflammationsphase werden durch Steroide einschießende Immunzellen, nicht zuletzt in der Lunge, abgetötet, so dass in einem Teil der Patienten ein tödliches Lungenödem verhindert werden kann.“

Auch Schnellschüsse können tödlich sein

Falsches „Timing“ könnte, so eine mögliche Interpretation, kontraproduktiv sein. Die Unterdrückung des Immunsystems bei der Abwehr von Infektionen sei ein riskantes Unterfangen, sagt etwa Professor Richard Hotchkiss, Intensivmediziner an der Washington University in St. Louis. Möglicherweise benötigen manche COVID-19-Patienten in bestimmten Krankheitsphasen immunstärkende Mittel, um die Infektion abzuwehren. Vermutlich besteht die große Kunst darin, die körpereigene Abwehr zur rechten Zeit zu aktivieren und - ebenfalls zur rechten Zeit - das Immunsystem zu dämpfen. Studien zur pharmakologischen Stärkung des Immunsystems bei COVID-19 gibt es übrigens auch, etwa mit einem PD-1-Hemmer (Nivolumab, eine Studie in Hong Kong , eine in Frankreich ).

So gut wie alle diese immunmodulierenden Therapien sind jedoch noch relativ weit entfernt von, als wissenschaftlich gut fundierte Therapien in den klinischen Alltag der COVID-19-Behandlung aufgenommen werden zu können. Seriöse Therapie-Forschung und -Entwicklung benötigen nunmal Zeit. Denn auch in der medizinischen Forschung können Schnellschüsse tödlich sein, so dass auch hier gelten sollte: better late than sorry!