Sehverlust bei Leberscher kongenitaler Amaurose mit Antisense-RNA gestoppt


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Mithilfe der Antisense-Technik ist es gelungen, bei Patienten mit Leberscher kongenitaler Amaurose die Folgen einer Genmutation zu kompensieren und den Sehverlust in einigen Fällen zu vermindern.

Hintergrund

Die Korrektur genetischer Defekte durch sogenannte Antisense-RNA ist ein neues, hochspezifisches Verfahren, das bei mehreren angeborenen Erkrankungen erprobt wird. Eine davon ist die Lebersche kongenitale Amaurose (LKA). Zahlreiche unterschiedliche Mutationen, von denen in Deutschland geschätzt 2000 Personen betroffen sind, führen dabei zu einer Funktionsstörung von Pigmentzellen, Stäbchen oder Zapfen der Netzhaut, was zum Funktionsverlust der Netzhaut und zur Degeneration der Aderhaut führt.

Design

Für die Studie wurden 10 Patienten ausgewählt, deren Photorezeptorzellen die Mutation c.2991+1655A>G im Gen für das zentrosomale Protein 290 (CEP290) gemeinsam hatten. Sie erhielten eine synthetisch hergestellte Antisense-RNA, die so konzipiert war, dass zuvor falsch zusammengefügte Teilabschnitte des CEP-290-Gens wieder richtig aneinandergefügt wurden, und die Zellen das vollständige CEP290-Protein bildeten. Verabreicht wurde die Antisense-RNA mit 1 bis 4 intravitrealen Injektionen.

Hauptergebnisse

  • Von den 10 Probanden waren 8 mindestens für 3 Monate nachverfolgt worden, und 4 für mindestens 6 Monate. Dabei kam es zu keinen schweren Nebenwirkungen der Therapie und keinen Ereignissen, die zum Abbruch der Behandlungen geführt hätten.
  • Bei der Sehschärfe gab es im Vergleich zum kontralateralen, nicht behandelten Auge im ersten Monat keine Veränderung. Nach 3 Monaten hatten sich jedoch 4 Patienten auf der LogMAR-Skala um mindestens 0,3 Einheiten verbessert (was als klinisch relevant gilt), und ein Patient hatte sich sogar um 2,7 Einheiten verbessert.
  • Nachdem anfänglich die Sehschärfe in den behandelten Augen um durchschnittlich 6 Buchstaben schlechter war als in den nicht behandelten Augen, kehrte sich das Verhältnis um. Nach 3 Monaten sahen die behandelten Augen durchschnittlich 26 Buchstaben besser. Diese Verbesserungen hielten bis zu 6 Monaten an.
  • Die okulomotorische Instabilität der behandelten Augen zeigte nach 3 Monaten einen Trend zur Besserung, der nach 6 Monaten signifikant wurde.
  • Der Patient mit der stärksten Verbesserung hatte eine weitere Injektion erhalten und danach eine Sehstärke von 20/400 erreicht.

Klinische Bedeutung

Erst kürzlich wurden erste Erfolge einer Gentherapie gegen die LKA vermeldet. In dieser Studie hatten die  Patienten jedoch eine andere Art von Gendefekt, der seltener ist, als der hier behandelte. CEP290-Mutationen führen bei den meisten Patienten zum Verlust aller Photorezeptor-Stäbchen, ihnen bleibt aber über Jahrzehnte eine zentrale Insel schlecht funktionierender Zapfen – und entsprechend groß ist auch das Zeitfenster für die neuartige RNA-Antisensetherapie. Die Studienautoren schreiben dazu: „Es bleiben viele Fragen bezüglich der Dauer der Wirksamkeit, dem Nutzen und der Sicherheit weiterer Dosen – aber dennoch sind diese Beweise für eine Verbesserung des Sehvermögens ein … großer Schritt in Richtung klinischer Anwendung.“

Finanzierung: ProQR Therapeutics.