Sehr selten, aber möglich: CAR-T-Zelltherapie stimuliert leukämische Blasten, statt sie zu hemmen


  • Nicola Siegmund Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Erstmals ist bei einem Patienten ein neuer Resistenzmechanismus gegenüber der CAR-T-Zelltherapie beschrieben worden: Die therapeutischen Gene gelangten nicht nur, wie beabsichtigt, in T-Lymphozyten, sondern auch in eine leukämische B-Zelle. Nach initial gutem Ansprechem erlitt der Leukämie-Patient dadurch ein Rezidiv und starb.

Hintergrund

Für die Therapie mit CAR-T-Zellen (chimeric antigen receptor T cells) werden T-Lymphozyten des Patienten gentechnisch so verändert, dass sie sich an die Population der Tumorzellen binden und diese zerstören, zum Beispiel an das Protein CD19 auf B-Lymphozyten bei B-Zell-Malignomen. Die chimären Antigenrezeptoren (CARs) bestehen aus einer extrazellulären Antigenbindungsdomäne, aus einem Anker für das Molekül in der Membran und aus einer intrazellulären Domäne, die die T-Zelle nach der Antigenbindung MHC-unabhängig aktiviert. Die CAR-T-Zelltherapie hat sich in Studien, die zur Zulassung zweier Produkte in Europa führten, als sehr effektiv erwiesen und häufig verträglicher als eine Stammzelltransplantation. Es gibt aber auch Resistenzen. Nun ist ein neuartiger Mechanismus einer CAR-T-Zelltherapie-Resistenz entdeckt worden.

Design

Phänotypische und genotypische Charakterisierung von Leukozyten eines Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie vom B-Zell-Typ (B-Zell-ALL, und zwar

  • vor der gentechnischen Modifikation für die CAR-T-Zelltherapie,
  • nach der gentechnischen Modifikation und
  • nach der Infusion der CAR-T-Zellen zu Monat 3, 6, 9, 12 und 20.

Hauptergebnisse

Die CAR-T-Zellen expandierten anfangs rasch und waren für circa 30 Tage im Blut nachweisbar, danach aber nicht mehr. Der 20jährige Patient – er hatte vor der CAR-T-Zelltherapie den 3. Rückfall - sprach initial gut auf die Behandlung an und erreichte zu Tag 28 eine komplette Remission. Bei einem Routinemonitoring am Tag 252 nach Infusion wurde über quantitative PCR eine starke Vermehrung eines CAR-Markergens beobachtet. Dies korrelierte nicht mit der Zahl der CAR-T-Lymphozyten im Blut.

Qualitative phäno- und genotypische Analysen ergaben: Das CAR-Genkonstrukt war beim Herstellungsprozess der CAR-T-Zellen in eine leukämische Blastenzelle geraten, und zwar mit 2 Genkopien. Die maligne Blastenzelle vermehrte sich sukzessive. Der extrazelluläre Teil des CARs, der nun auch von der leukämischen B-Zelle gebildet wurde (CAR-B), konnte sich an das Zielantigen CD19 binden, verdeckte räumlich den Zugang zum CD19-Protein für die CAR-T-Zellen und machte diese damit uneffektiv.

Hatten die CAR-T-Zellen anfangs noch die B-Lymphozyten dezimiert, weil nur wenige maligne CAR-B-Lymphozyten vorhanden waren, so gewannen diese mit zunehmender Expansion die Oberhand. Ursächlich für den tödlichen Verlauf der ALL waren B-Zell-Klone, die aus nur einer CAR-B-Leukämiezelle hervorgegangen waren. Die CAR-T-Zellpräparation erfolgte nicht für die Herstellung eines der zugelassenen Produkte.

Klinische Bedeutung

Chimäre Antigenrezeptorgene für die CAR-T-Zelltherapie können unter bestimmten Herstellungsbedingungen in die falschen Zellen gelangen, Patienten resistent machen gegen die CAR-T-Zelltherapie und ein Rezidiv auslösen. Dies wurde erstmals bei einem von circa 400 Patienten beschrieben, die weltweit bislang mit CAR-T-Zellen behandelt wurden. Die neuartige Therapie erfordere eine hoch spezialisierte, wissenschaftliche Begleitung, beginnend schon vor der Infusion der CAR-T-Zellen, betonen die Autoren. Außerdem sei es sinnvoll, CAR-T-Zellen vor der Re-Infusion in den Patienten von potenziell kontaminierenden Tumorzellen zu reinigen. Die Kasuistik habe grundlegende wissenschaftliche Bedeutung für die Erforschung und Anwendung von CAR-T-Zellen und  könne Herstellungsprozesse verbessern helfen.

Finanzierung: private-public funding