Schwerer systemischer Lupus erythematodes: CAR-T-Zellen induzieren therapiefreie Remission

Hintergrund
CAR-T-Zellen (Chimeric Antigen Receptor T-Cells) sind gentechnisch veränderte T-Lymphozyten, die von T-Zellen des Patienten abstammen, dem sie nach der gentechnischen Veränderung wieder zurückgegeben werden. Sie bilden dann zusätzlich zum ursprünglichen T-Zellrezeptor eine weitere Bindungsdomäne aus, die an ein bestimmtes Protein auf einer Zielzelle bindet. Bei B-Zell-Malignomen sind solche Zielzellen die B-Lymphozyten. Der Unterschied von CAR-T-Zellen zu bekannten B-Zell-depletierenden Medikamenten wie Rituximab ist, dass sie viele Monate im Patienten überleben können, sich vermehren, alle Funktionen einer T-Zelle besitzen und damit „Schneeballeffekte“ hervorrufen. Ein deutsches Forscherteam hat erstmals solche CAR-T-Zellen bei Patienten mit schwerem, therapierefraktären SLE erprobt. Auch hier waren B-Lymphozyten die Zielzellen, denn sie bilden die Autoantikörper gegen Zellkernproteine und doppelsträngige DNA, die zu den teilweise lebensbedrohlichen Organschäden bei SLE führen.

Design

• Studienteilnehmer: 4 Patientinnen und 1 Patient mit schwerem, therapierefraktären SLE seit 1-9 Jahren, alle mit Hautsymptomen und chronischer Nierenkrankheit, die meisten auch mit Lungenbeteiligung und Gelenkerkrankungen
• durchschnittliches Alter: 22 Jahre, Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI): 16
• Herstellung der CAR-T-Zellen: Apherese bei den Patienten der Universitätsklinik Erlangen-Nürnberg zur Gewinnung des Ausgangsmaterials für die CAR-T-Zellen, Produktion bei der Firma Miltenyi (MB-CART19.1) und Reinfusion an der Universitätsklinik (1 x 10⁶ CAR+ Zellen/kg Körpergewicht)
• Endpunkte: klinische Effektivität und Veränderung bei den SLE-typischen Laborparameter wie Anti-DNA-Antikörpern (Serokonversion)

Hauptergebnisse

• Alle Teilnehmer waren 3 Monate nach Infusion in einer Remission.
• Der mediane SLEDAI lag bei 0 und maximal bei 2.
• Die Lupus-Symptome Arthritis, Hautentzündung, Nephritis und Fatigue bildeten sich zurück.
• Außerdem verschwanden bei allen Patienten die Autoantikörper, sowohl gegen DNA, als auch gegen Histone und andere Proteine des Zellkerns.
• Auch die T-Zellpopulationen und Monozyten verminderten sich vorübergehend, stiegen dann aber wieder an. Entzündungs- und Komplementmarker normalisierten sich.
• Die therapiefreie Remission inklusive der Serokonversion hielt median 8 Monate an und bis zu 12 Monaten.
• Nach median 100 Tagen hatten sich die B-Zellpopulationen bei den Patienten wieder rekonstituiert. Diese B-Zellen waren aber noch undifferenziert und hatten nicht die für SLE typischen Reifungsmerkmale mit Sezernierung von Autoantikörpern.
• Die CAR-T-Zelltherapie wurde im Allgemeinen gut vertragen, zum Teil entwickelten sich leichte Zeichen eines Zytokin-Release-Syndroms.

Klinische Bedeutung
Die CAR-T-Zelltherapie könnte bei SLE-Patienten zu einer Art „Reset“ im adaptiven Immunsystem führen, vermuten die Autoren. „Das Besondere ist, dass eine einmalige Infusion von CAR T Zellen das Kartenhaus aus Entzündung und Autoimmunität zum Einsturz brachte, und dass die Patientinnen und Patienten alle Therapie einschließlich Kortison absetzen konnten“, so Prof. Dr. Georg Schett, vom Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg (2). „Dies sind weltweit die ersten Patientinnen und PatientenmitAutoimmunerkrankungen, die CAR T Zellen erhielten.“ Die CAR-T-Zelltherapie sei im Prinzip machbar, gut verträglich und hoch effektiv.

Finanzierung: öffentliche Mittel