Schilddrüsenkarzinome: Hohe Ansprechraten und PFS nach gezielter Hemmung der RET-Kinase

  • New England Journal of Medicine

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Vorbehandelte Patienten mit RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinomen zeigen unter dem spezifischen, oralen Kinasehemmer Selpercatinib Ansprechraten von ca. 70 % und ein 1-Jahres-Progrsssionsfreies Überleben von etwa 80 %.

Hintergrund

Etwa 5 % aller Schilddrüsenkarzinome entfallen auf die medulläre Form. Eine Schlüsselrolle spielt dabei das Proto-Onkogen RET, das für die Rezeptor-Tyrosinkinase kodiert. RET ist sowohl bei den ca. 25 % hereditären medullären Schilddrüsenkarzinomen verändert als auch bei etwa 60 % der sporadischen Form. Mit den multiplen Kinase-Inhibitoren Vandetanib und Cabozantinib wurden zwar Ansprechraten zwischen 12 und 65 % berichtet, jedoch ist die Anwendung zumindest partiell durch die Toxizität dieser Substanzen beschränkt. Selpercatinib ist ein kleines Molekül, welches hochselektiv die RET-Kinase hemmt, und dessen Sicherheit und Wirksamkeit hier berichtet wird.

Design

Studie der Phase 1 – 2 an 65 Zentren in 12 Ländern. Berichtet wird über 162 konsekutive Patienten mit RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinomen, für die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben abhängig von der Vorbehandlung separat ermittelt wurden.

Ergebnisse

  • 55 Patienten mit RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinomen hatten zuvor entweder Vandetanib oder Cabozantinib oder beides erhalten. Bei ihnen betrug die Ansprechrate 69 % und das 1-Jahres-progresssionsfreie Überleben 82 % (95%-Konfidenzintervall 69 – 90).
  • 88 Patienten mit RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinomen, aber ohne Vorbehandlung, hatten eine Ansprechrate von 73 %, und ein 1-Jahres PFS von 92 % (95%-KI 82 – 97).
  • 19 Patienten mit RET-fusions-positiven Karzinome und vorheriger Behandlung hatten eine Ansprechrate von 79 % und ein 1-Jahres PFS von 64 % (95%-KI 37 – 82).
  • Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3 oder schwerer waren Bluthochdruck (21 %), gefolgt von erhöhten Alanin- bzw. Aspartat-Aminotransferasespiegeln (11 % bzw. 9 %), Hyponatriämie (8 %) und Durchfall (6 %).

Klinische Bedeutung

Die Zahl der zielgerichteten Therapien in der Onkologie nimmt weiter zu. Wie Razelle Kurzrock (San Diego) kommentiert, steht mit Selpercatinib nun ein weiterer Kandidat in den Startlöchern. Er könne die therapeutische Landschaft bei jenen Karzinomen verändern, die durch Mutationen des RET-Gens hervorgerufen würden. Dazu zählen auch 1 – 2 % der Fälle des nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms.

Finanzierung: Loxo Oncology, National Institutes of Health, University of Texas M.D. Anderson Cancer Center.