SABCS 2022 – Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, Versprechen und Herausforderungen bei der Brustkrebsbehandlung

„Dieses Thema braucht eigentlich keine Einführung“, sagte Ian Krop, Yale Cancer Center, Yale School of Medicine, Moderator einer Fortbildungsveranstaltung zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten, die bestätigte, wie lebendig die Diskussion über diese Medikamente ist, die ein Träger (d. h. einen gezielten monoklonalen Antikörper) verwenden, um einen zytotoxischen Wirkstoff (z. B. DNA-Doppelstrangbruch-Induktoren, Mikrotubuli-Inhibitoren, Topoisomerase-Inhibitoren) direkt zur Zielzelle zu transportieren. „Ich glaube, wir sind erst ganz am Anfang, das Potenzial dieser Medikamente zu erkennen. Wir müssen viel lernen und es gibt mehrere Fragen, die beantwortet werden müssen“, fügte er hinzu.

Technologie, Biologie und Klinik: Stand der Dinge

Die erste Zulassung von Trastuzumab-Emtansin (bekannt als T-DM1) für HER2-positiven metastasierten Brustkrebs durch die Food and Drug Administration (FDA) geht bereits auf das Jahr 2013 zurück.

Der Grund für die Verzögerung bei der Entwicklung dieser Medikamente ist die Komplexität des Design- und Produktionsprozesses von AWK. „Dies ist ein dreiteiliges Puzzle – Träger, Verbindung und Wirkstoff – und man muss alle drei Komponenten bedenken, um ein effektives Molekül zu erzeugen“, sagte Puja Sapra von AstraZeneca. Sie beschrieb die verschiedenen Wirkmechanismen von AWKs und die Bedeutung einer klugen Auswahl der Molekülkomponenten.

Nach T-DM1 wurden andere AWKs für die Brustkrebstherapie zugelassen und einige von ihnen stellen jetzt den Versorgungsstandard dar, wie von Shanu Modi vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center beschrieben. Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) und Sacituzumab-Govitecan (SG) sind nur zwei davon: SG zeigte eine Wirkung bei dreifach-negativem Brustkrebs, während T-DXd kürzlich von der FDA als neuer Versorgungsstandard für metastatischen HER2-low-Brustkrebs zugelassen wurde.

„Neue AWKs, basierend auf neuen Antikörper- und Nicht-Antikörper-Trägern, neuen Wirkstoffen und Nicht-Tumor-Zielantigenen (d. h. auf Tumorstroma- oder Immunzellantigenen) befinden sich in der Pipeline“, fügte Modi hinzu. „Um das Feld voranzubringen, benötigen wir Biomarker für das Ansprechen, Studien zur sequentiellen Anwendung und ein Verständnis der Resistenzmechanismen“, schloss sie.

Leif Ellison von der Harvard Medical School schloss die Fortbildungsveranstaltung ab, indem er besonders auf die Mechanismen der Resistenz gegen AWKs einging. „Diese sind angesichts ihrer facettenreichen Mechanismen wahrscheinlich vielfältig. Die systematische Analyse unterschiedlicher AWK-Mechanismen in Verbindung mit der Analyse des Patientenmaterials wird die Entwicklung neuer AWKs und neuer Kombinationen beschleunigen, um Resistenzen zu überwinden“, sagte er.

Von der Theorie zur Praxis

In der zweiten Diskussionsrunde der SABCS 2022, die vollständig den AWKs gewidmet war, wurden die Ergebnisse von drei kürzlich durchgeführten Studien gezeigt, die alle von Daiichi Sankyo / AstraZeneca gesponsert wurden.

Ian Krop, der Moderator der AWK-Fortbildungsveranstaltung, präsentierte die primären Ergebnisse der Phase-III-Studie DESTINY-Breast02 zur Anwendung von T-DXd bei Patientinnen mit HER2-positivem inoperablen und/oder metastasierten Brustkrebs, die zuvor (meist mit 2 vorausgegangenen Linien) mit T-DM1 behandelt wurden. T-DXd zeigte im Vergleich zur Behandlung nach Wahl des Arztes eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).

Aktualisierte Ergebnisse der Phase-III-Studie DESTINY-Breast03, präsentiert von Sara A. Hurvitz von der University of California, Los Angeles, zeigten mit T-DXd signifikante Nutzen für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben, was die Anwendung von T-DXd als Versorgungsstandard der Zweitlinie bei Patientinnen mit HER2-positivem metastasierten Brustkrebs untermauert.

Aditya Bardia von der Harvard Medical School präsentierte abschließend die Ergebnisse der Studie TRIO-US B-12 TALENT, dem ersten Bericht zu neoadjuvantem T-DXd bei Patientinnen mit HR-positivem HER2-low-Brustkrebs. „Die Daten zeigten eine vorläufige Evidenz der klinischen Wirkung von T-DXd in diesem Umfeld und sie bilden die Grundlage für Studien zu Brustkrebs im Frühstadium“, sagte Bardia.