Rund um’s Herz in Philadelphia - ein kleiner Rückblick

  • American Heart Association’s Scientific Sessions 2019

  • von Dr. med. Thomas Kron
  • Im Diskurs
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Einige Aufmerksamkeit geweckt haben auch beim diesjährigen Kongress der American Heart Association wieder Studien zu neuen Lipidsenkern, die wahrscheinlich den Statinen zwar nicht den Rang ablaufen werden, aber das Spektrum der therapeutischen Optionen erweitern könnten, sollten sie zugelassen werden.

Schon unmittelbar vor der Tür steht der PCSK9-Synthesehemmer Inclisiran. Daten von Phase-3-Studien stärken die Hoffnung auf eine baldige Zulassung. In einer placebo-kontrollierten Studie (Orion 10) hat dieser Wirkstoff, zweimal jährlich subkutan injiziert, zusätzlich zur Statin-Therapie den LDL-C-Wert um 56 Prozent gesenkt. In einer anderen Phase-3-Studie (Orion 9) ist der LDL-C-Wert bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie und maximal dosierter Statin-Therapie um 50 Prozent gesunken. Ergebnisse der Studie ORION 11 sind zuvor im Spätsommer in Paris auf dem Kongress der Europäischen Kardiologen-Gesellschaft vorgestellt worden. An dieser Studie nahmen 1617 Hochrisiko-Patienten teil, die alle Statine erhielten (95 Prozent hoch dosierte Statine, sieben Prozent zusätzlich Ezetimib). Nach 18 Monaten war der LDL-C-Spiegel in der Placebo-Gruppe um vier Prozent höher als zu Beginn, in der Inclisiran-Gruppe dagegen um 49 Prozent geringer. Daten zu harten klinischen Endpunkten, wie sie für die PCSK9-Hemmer Alirocumab und Evolocumab schon vorliegen, gibt es zu dem Wirkstoff des von Novartis gerade gekauften Unternehmens Medicines Company noch nicht.  

Kleine RNA-Moleküle gegen hohe Triglyzerid-Spiegel

Noch weit entfernt von einer Zulassung sind zwei weitere, auf der Gen-Ebene wirkende Lipidsenker, zu denen in Philadelphia Phase-1-Daten vorgestellt worden sind. Dabei handelt es sich um kurze RNA-Moleküle (Small Interfering RNA, siRNA), die für ein bestimmtes Gen spezifisch sind und die Aktivität dieses Gens abschalten können. Die beiden neuen Produkte vom Unternehmen Arrowhead Pharmaceuticals zielen auf die Gene für die Proteine Apolipoprotein C-III (APOC3) und Angiopoetin-like 3 (ANGPTL3), die am Triglyceridstoffwechsel beteiligt sind. Anders als der PCSK9-Synthesehemmer reduzieren die beiden in Philadephia vorgestellten siRNA-Produkte vor allem den Triglycerid-Spiegel.

Ein Gicht-Mittel beim Herzinfarkt?

Besondere Aufmerksamkeit gilt seit einigen Jahren ausser dem Lipidstoffwechel auch entzündlichen Prozessen, die nachweislich ebenfalls eine Rolle in der Pathogenese der Atherosklerose spielen. Der Gedanke, mit Entzündungshemmern zu behandeln, liegt daher nahe. Gestützt wird dieses Pathogenese-Konzept unter anderem durch Daten der 2017 publizierten Studie CANTOS   (Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcomes Study); in dieser von Novartis finanzierten Studie schnitten Patienten mit akutem Koronarsyndrom (AKS), deren Wert für das hochsensitive CRP (hsCRP) nach einmaliger Therapie mit Canakinumab stark fiel, klinisch besser ab als AKS-Patienten ohne starke Reduktion des hsCRP-Wertes.

In Philadelphia wurden nun Daten zu dem Gicht-Mittel Colchicin vorgestellt. Danach kann der Entzündungshemmer möglicherweise Patienten, die gerade eine Myokardinfarkt erlitten haben, vor weiteren ischämie-bedingten kardiovaskulären Komplikationen schützen. Die Risiken und Vorteile einer längerfristigen Behandlung mit Colchicin seien allerdings nicht geklärt, betonten die Autoren. Eine routinemäßige Anwendung von Colchicin zur Sekundärprävention nach einem Herzinfarkt werde durch die Ergebnisse nicht gestützt, schrieb außerdem die US-Kardiologin Laura Kristin Newby (Duke University Durham) in einem begleitenden Kommentar .

Ein Diabetes-Mittel bei Herzinsuffizienz?

Selbstverständlich war auch die Herzinsuffizienz wieder ein Thema in Philadelphia. Pharmakologischer Hauptdarsteller war allerdings kein klassisches Herzmittel, sondern - wie bei anderen kardiologischen Großveranstaltungen in der jüngsten Zeit auch - ein Antidiabetikum, in diesem Fall der SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin. Für Kardiologen besonders interessant ist die SGLT-2-Hemmung, weil dadurch möglicherweise nicht nur  Herzinsuffizienz-Patienten mit Diabetes vor kardiovaskulären Komplikationen geschützt werden. Vielleicht profitieren auch Herzinsuffizienz-Patienten ohne Diabetes von dem SGLT-2-Hemmer Dapagliflozin. Dies lässt zumindest eine Subanalyse der kontrollierten Studie DAPA-HF  vermuten. An dieser Studie, vor wenigen Monaten beim Kongress der Europäischen Kardiologen-Gesellschaft vorgestellt, nahmen rund 4800 herzinsuffiziente Patienten; mehr als die Hälfte hatte keinen Diabetes. Hauptergebnis war, dass das Gliflozin Herzinsuffizienz-Kranke vor kardiovaskulären Komplikationen schützen kann. Nun wurden in Philadelphia die Ergebnisse der vergleichenden Subanalyse der Herzinsuffizienz-Patienten mit und ohne Diabetes präsentiert. Danach scheinen Herzinsuffizienz-Patienten ohne Diabetes kardiovaskulär fast ebenso von dem Antidiabetikum zu profitieren wie Herzinsuffizienz-Kranke mit der Stoffwechselkrankheit. Beim primären kombinierten Endpunkt (kardiovaskulärer Tod, herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierung und Notfall-Abklärung wegen Herzinsuffizenz) betrug die relative Risikoreduktionin der Gruppe der herzinsuffizienten Diabetiker 25 Prozent und in der Gruppe der Herzinsuffizienten ohne Diabetes 27 Prozent.

Die alte Frage: to stent or not to stent?

Das Highlight der in Philadelphia präsentierten Studien, sozusagen das strahlendste Glühwürmchen unter mehreren Glühwürmchen, dürfte eine Studie gewesen sein, die eine seit Jahren diskutierte Frage beantworten sollte. Die Rede ist von der Studie ISCHEMIA, die vom National Heart, Lung und Blood Institute mit rund 100 Millionen US-Dollar finanziert wurde. In ihr gingen die Autoren der Frage nach, ob bei Patienten mit stabiler moderater bis schwerer Koronarkrankheit sofort eine invasive Strategie mit Angiografie und Revaskularisierung indiziert ist oder ob eine konservative Therapie in der Regel reicht, mit einer invasiven Therapie also abgewartet werden kann. 

Ein Anlass für die Studie waren die 2007 veröffentlichten Ergebnisse der „COURAGE“-Studie , in der die Patienten mit stabiler koronarer Erkrankung mit der Kombination von optimaler konservativer Therapie plus zusätzlicher perkutaner Revaskularisierung nicht besser abschnitten als jene Patienten, die allein konservativ behandelt wurden. „Courage“ war selbstverständlich nicht das letzte Wort. Seitdem sind, wie berichtet,  weitere Studien zu dieser Frage durchgeführt worden, die zwar weitere Erkenntnisse, aber keine definitiven Antworten geliefert haben, so etwa die kontrollierte Studie ORBITA : In diesem Fall war die Stent-Therapie bei stabiler Angina pectoris und schwerer Eingefäß-Erkrankung nicht signifikant besser als ein Scheineingriff. Es gibt eben auch hier offenbar einen Placebo-Effekt.

Die ISCHEMIA-Studie zeigte nun, dass die Patienten von der invasiven Strategie nicht mehr profitierten als von der konservativen. Beim primären kombinierten Endpunkt gab es zwischen den Behandlungs-Gruppen keinen signifikanten Unterschied. Das primäre Ergebnis von kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, wiederbelebtem Herzstillstand oder Krankenhauseinweisung wegen instabiler Angina oder Herzinsuffizienz nach 3,3 Jahren trat bei 13,3% der routinemäßig invasiv behandelten Patienten auf und bei 15,5% der konservativ versorgten (p = 0,34). Die Ergebnisse waren in mehreren Untergruppen gleich.

Ausserdem: Nur 23 Prozent der Patienten mit primär konservativer Behandlung wechselten doch noch zur invasiven Therapie. Anders formuliert: Bei mehr als drei Viertel der Patienten mit Ischämie und Koronarerkrankung reichte die konservative Therapie. Damit stellt sich zwangsläufig die Frage, ob bei stabiler Koronarkrankheit in den letzten Jahren nicht oft zu rasch invasiv behandelt worden ist.

Und noch ein Dauerthema:  die „the lower, the better“-Devise

Und da eine kardiologische Großveranstaltung ohne Studie  zu irgendwelchen Zielwerten zwar vorstellbar, aber ein Sakrileg wäre, gab es selbstverständlich in Philadelphia auch eine solche Studie , und zwar zu den optimalen Zlelwerten für das LDL-C. Konkret ging es um Patienten, die einen ischämischen Schlaganfall oder eine TIA erlitten hatten. Die Hauptbotschaft der Studie lautete: Patienten, die einen ischämischen Schlaganfall erlitten haben, profitieren in der Sekundärprävention kardiovaskulärer Ereignisse vermutlich von einem LDL-C-Zielwert von unter 70 mg/dl: Die Rate erneuter kardiovaskulärer Ereignisse war in der vorliegenden Studie bei diesem tiefen Zielwert niedriger als bei einem Zielwert von 90 bis 110 mg/dl.

Die Studie spricht auf den ersten Blick für die recht intensive LDL-C-Senkung. Zu beachten ist dabei allerdings das Problem der intrakraniellen Blutungen. Prof. Dr. Peter Berlit von der Deutschen Gesellschaft für Neurologie (DGN) kommentiert daher in einer Mitteilung der Fachgesellschaft folgendermaßen: „Dass das Hirnblutungsrisiko unter der LDL-C-Senkung ansteigt, haben wir auch schon in anderen Studien gesehen. Wir können uns daher nicht unreflektiert der „the lower, the better“-Devise anschließen.“  

Anhänger dieser Devise sind hingegen die European Society of Cardiology (ESC) und die European Atherosclerosis Society (EAS). Zur Erinnerung: In ihren im Spätsommer publizierten Empfehlungen   wird für Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Mortalitätsrisiko (>10% innerhalb von zehn Jahren) ein Wert von unter 55 mg/dl empfohlen; bei Patienten mit noch höherem Risiko und einem zweiten kardiovaskulären Ereignis innerhalb von zwei Jahren könne sogar ein Zielwert von unter 1,0 mmol/l (