Retinoblastom: Forscher züchten Virus mit hoher Spezifität für Krebszellen


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Forschern ist es gelungen, ein Adenovirus durch gentechnische Eingriffe so zu verändern, dass es mit hoher Spezifität Krebszellen mit veränderten Retinoblastom-Genen befällt. Tierversuche zeigen das Potenzial, damit das Tumorwachstum zu begrenzen, doch wurden bisher erst zwei Patienten behandelt.

Hintergrund

Das Retinoblastom ist ein pädiatrischer Tumor der Netzhaut. Mit jährlich weltweit etwa 8000 Diagnosen repräsentiert das Retinoblastom etwa 11 % aller Krebserkrankungen bei Kindern unter einem Jahr. Etwa ein Viertel der Kinder sind  erkranken beidseitig, und obwohl es verschiedene medikamentöse Ansätze gibt, um Erblindung und Augenverlust zu vermeiden, erhofft man sich von neueren Strategien doch eine höhere Wirksamkeit und Sicherheit.

Design

Konstruktion eines onkolytischen Virus (VCN-01) mit hoher Spezifität für Zellen, die durch hohe Konzentrationen des Proteins E2F-1 eine Dysfunktion des mit dem Retinoblastom-Gen (RB1) assoziierten Signalweges anzeigen. Testung ex-vitro mit Patienten-eigenem Gewebe, in einem Mausmodell und an Kaninchen, sowie erste Anwendung bei pädiatrischen Patienten.

Hauptergebnisse

  • Durch gentechnische Eingriffe wurde das Adenovirus Typ 5 so modifiziert, dass es sich in Krebszellen vermehrte, nicht aber in Zellen mit funktionalem RB1-Gen. Außerdem wurden mehrere Veränderungen an Oberflächenmolekülen vorgenommen, sodass das Virus Krebszellen mit dysfunktionalem RB1 bevorzugt infizierte.
  • Bei 11 von 12 Tumorkulturen individueller Patienten wirkte VCN-01 konzentrationsabhängig zytotoxisch, darunter auch bei 7 von 8 stark vorbehandelten, chemorefraktären Tumoren. Eine 50-prozentige Reduktion des Tumorwachstums wurde dabei mit durchschnittlich etwa 7 Viren / Zelle (Multiplicity of Infection, MOI) erreicht bei einer Bandbreite von 0,086 – 28,7.
  • Die Therapie erwies sich bei jungen Kaninchen als sicher, und in einem Mausmodell wurden durch einmalige Injektionen das Tumorwachstum begrenzt, Metastasen verhindert und die Zeit bis zur Enukleation des Auges im Vergleich zu einer Chemotherapie verlängert.
  • Das Virus wurde auch bei 2 Mädchen im Alter von 2 Jahren getestet, die beide stark vorbehandelt waren und 2 Mal im Abstand von 14 Tagen behandelt wurden. Bei beiden Mädchen entwickelte sich eine Entzündung im Glaskörper, und während das eine Auge per Protokoll enukleiert wurde, stoppte man die Entzündung beim zweiten Mädchen mit Kortikosteroiden.
  • Bei einem der beiden Mädchen sah man nach der ersten Injektion einen Effekt auf Absiedlungen des Tumors im Glaskörper, die Tumoren der Retina waren aber bei beiden Patientinnen nach 2 Injektionen unverändert.

Klinische Bedeutung

Dem erstmaligen Einsatz von VCN-01 bei Menschen sind hier umfangreiche präklinische Versuche vorausgegangen, die aber längst nicht alle offenen Fragen klären konnten. Trotz zweifellos erhöhter Tumorspezifität ist das therapeutische Potenzial von VCN-01 in dieser Indikation ohne weitere Studien kaum abzuschätzen.

Finanzierung: Retos MINECO und zahlreiche andere.