Register im Aufwind?

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Gleich zwei Veranstaltungen haben sich kürzlich mit Registern befasst. Nicht von ungefähr: Das geplante „Gesetz für mehr Sicherheit in der Arzneimittelversorgung“ (GSAV) sorgt dafür, dass die Debatte zur Real World Data versus randomisierte kontrollierte Studien (RCT) wieder aufflammt.

 

Das GSAV sieht vor, dass der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) für Orphan Drugs sowie für Arzneimittel mit bedingter oder unter außergewöhnlichen Umständen gewährter Zulassung anwendungsbegleitende Datenerhebungen im Rahmen der Zusatznutzenbewertung fordern kann. In der Begründung zum Referentenentwurf wird davon ausgegangen, dass es sich bei den Datenerhebungen etwa um Anwendungsbeobachtungen, Fall‐Kontroll‐Studien oder Registerstudien handelt. Und nicht nur das. Thomas Müller, Abteilungsleiter Arzneimittel im Bundesgesundheitsministerium (BMG), kündigt Ende Mai einen Änderungsantrag an. Danach soll der G-BA dazu in die Lage versetzt werden, die generierten Daten aus Anwendungsbeobachtungen für die Zusatznutzenbewertung verwenden zu können.

G-BA: Sondierungsauftrag an das IQWiG

Diese sehr weitreichende Regelung wird äußerst kontrovers bewertet, wie eine Anhörung im April gezeigt hat. Dem Verband der Forschenden Pharma-Unternehmen zufolge wird damit die „berechtigte Sonderstellung von Orphan Drugs im AMNOG-Verfahren“ untergraben. Dagegen bezweifeln Bundesärztekammer und die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, dass solche Erhebungen oder Auswertungen eine deutlich bessere Datenbasis zur Bewertung des Zusatznutzens liefern können. Sie verweisen auf das hohe Verzerrungspotenzial und die geringe Aussagesicherheit dieser Daten.

Der G-BA hat bereits reagiert: Er beauftragt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Konzepte zur Generierung versorgungsnaher Daten zu erstellen. „Das Instrument soll in Einzelfällen im Rahmen der Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen eingesetzt werden, um fehlende Evidenz zu generieren“, heißt es. Mit Verweis auf das GSAV will der Ausschuss mit dem IQWiG-Auftrag sondieren, wie eine solche Datenerhebung und deren Auswertung zum Zwecke der Nutzenbewertung umsetzbar wäre. Das Institut hat bis zum 31. Oktober 2019 Zeit, Konzepte vorzulegen.

Déjà-vu: Real World Data versus RCT

Die ablehnende Position der Kölner Wissenschaftler zu Real World Data – wobei das Institut den Ausdruck Non-RCT-Data bevorzugt – ist hinlänglich bekannt. Nicht von ungefähr eröffnet Prof. Ralf Bender, der beim IQWiG das Ressort Medizinische Biometrie leitet, seinen Vortrag bei der Fachgesellschaft für Market Access am 9. Mai mit dem Hinweis auf das Herbstsymposium des Instituts im Jahr 2015. Damals diskutierten Experten – unter anderem Prof. Hans-Georg Eichler von der EMA– sehr kontrovers mit IQWiG-Leiter Prof. Jürgen Windeler darüber, welchen Beitrag Real World Data zur Nutzenbewertung liefern kann. Auch die Forschung zu RWD versus RCT scheint recht widersprüchlich zu sein, wie Bender darstellt. Bei der geplanten anwendungsbegleitenden Dokumentation hält er es für wichtig, dass der G-BA eine deutliche Beschreibung der Daten abgebe. Es müsse klar sein, „welche Daten für welchen Zweck erhoben werden“. Und ohne Sanktionen werde es wohl nicht gehen, das zeigten die bisherigen Erfahrungen, meint er. Grundsätzlich betont der IQWiG-Vertreter: „RCT bleiben der Goldstandard, um kausale Effekte mit Daten zu belegen.“

Dramatische Ausnahmen

In seinem Vortrag stellt Bender dar, dass das IQWiG sehr wohl mit Non-RCT-Daten arbeite – und zwar „regelhaft“. Als Beispiel nennt er Arzneimittel-Dossiers, in denen die Zahl der betroffenen Patienten ermittelt und die entstehenden Kosten abgeschätzt werden. Auch für Potenzialbewertungen verwende das Institut nicht-randomisierte Studien. Anders bei der Nutzenbewertung, wo regelhaft nur RCT gebraucht werden. Bei kausalen Effekten seien Studien mit niedrigem Verzerrungspotenzial und hoher interner Validität wichtig, argumentiert der Experte. Außerdem seien RCT so gut wie immer machbar. Der Ressortleiter weist allerdings auf Ausnahmen hin, bei denen das Institut auf Basis einer nicht kontrollierten randomisierten Studie einen Nutzen ausgesprochen habe. Das Stichwort lautet dramatische Effekte, ein konkretes Beispiel dafür sind die neuen Hepatitis-C-Therapien.

Registerbasierte RCT – die eierlegende Wollmilchsau?

Soweit bietet Benders Vortrag wenig Überraschungen, lediglich die von ihm erwähnten registerbasierten RCT lassen aufhorchen. Kann damit eine Synthese von Register und RCT geschaffen werden? Bender stellt zwar die Frage nach der Datenqualität und weist darauf hin, dass solche Studien nicht geeignet seien, wenn strenge Einschlusskriterien erforderlich sind. Doch er sieht auch Vorteile: etwa, dass Patienten schneller rekrutiert werden und dass die Erhebungen besser zu verallgemeinernde Ergebnisse liefern könnten. Für PD Dr. Kurt Bestehorn vom Institut für Klinische Pharmakologie der TU Dresden sind registerbasierte RCT dagegen lediglich eine „nette akademische Idee“, die sich hierzulande kaum durchsetzen lasse. In Schweden und Dänemark – Länder, auf die Bender beispielhaft verweist – gebe es dafür völlig andere Voraussetzungen.

Fallstricke bei Registern

Bestehorn hat den Tagungsteilnehmern zuvor mit seinem Vortrag einen Crash-Kurs in Sachen Register angedeihen lassen – insbesondere zu deren Fallstricken: etwa, wenn bei der Patientengruppe große Unterschiede bei den Erhebungsparametern bestehen. Bei den Fehlermöglichkeiten nennt er Selektions-, Performance-, Informations- und Detektionsbias. Stichwort Confounder (Störfaktor): Hierbei handele es sich um einen dritten Faktor, der mit der Exposition assoziiert auftritt und einen unabhängigen Einfluss auf den Effekt ausübt. 


Zur Aussagekraft von Registern betont der Mediziner: Diese könnten zwar Assoziationen beschreiben, aber keinen Beleg für Kausalität liefern. „Register liefern nur Hinweise, aber keine Belege.“ Prof. Heinz Theres, Vorsitzender des Berlin-Brandenburger Herzinfarktregisters, ergänzt, dass Register Hinweise liefern, wo eine RCT sinnvoll wäre. Der Mediziner schildert auf der Tagung, wie aufwendig es nicht nur ist, ein Register zu implementieren, sondern auch, es am Leben zu halten. Gegenwärtig sei man unter anderem damit beschäftigt, sich in den pre- und postoperativen Bereich vorzuarbeiten.
Doch der Aufwand lohnt sich. Und das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) ist davon überzeugt, dass patientenbezogene Register besonders gut dazu geeignet seien, „das Versorgungsgeschehen unter Routinebedingungen zu analysieren und Verbesserungsmöglichkeiten aufzuzeigen“.

Die Förderinitiative des BMBF

Derzeit fördert das Ministerium den Aufbau von sechs Registern in den nächsten fünf Jahren mit insgesamt 15,5 Millionen Euro. Die Projekte präsentieren sich Anfang Mai bei den Registertagen 2019. Veranstaltet wird die Tagung von der Technologie- und Methodenplattform für die vernetzte Medizinische Forschung (TMF) und dem Deutschen Netzwerk Versorgungsforschung (DNVF). Letzteres arbeitet derzeit an einem neuen Memorandum zu Registern, das sich bereits im Abstimmungsprozess befindet. Prof. Edmund Neugebauer vom Netzwerk fordert die Register-Community nachdrücklich dazu auf, mehr mit ihren Stakeholdern zu kommunizieren. Register seien systematische Datensammlungen, die einen wertvollen Beitrag für Forschung und Versorgung leisten. „Sie müssen ihre Daten und ihren Wert besser kommunizieren, um die Register-Community zu stärken“, fordert er.

Von der Fever App zu HerediCaRe

Die vorgestellten Register machen die Bandbreite der Datensammlungen deutlich. Dass Patienteneinbindung ein immer wichtigeres Thema ist, zeigt etwa die Fever App unter Leitung von PD Dr. Ekkehart Jenetzky, Universitätsmedizin Mainz. Die App möchte Eltern, Praxen und Krankenhäuser im Umgang mit Fieber schulen und Qualitätsstandards für die Behandlung entwickeln. Dafür setzt sie unter anderem auf Daten, die von den Eltern der betroffenen Patienten erfasst werden, um so ein interaktives, app-basiertes Register zu schaffen.

Hinter dem Kürzel HerediCaRe steckt ein nationales Register zur Evaluierung und Verbesserung risiko-adaptierter Prävention für erblichen Brust- und Eierstockkrebs. Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs wird das bundesweite patientenorientierte Register etablieren. Dafür arbeitet es mit zahlreichen Akteuren zusammen: mit zertifizierten Krebszentren, einer zentralen Kerneinheit für Dokumentation und Biostatistik, den gesetzlichen Krankenkassen, der Deutschen Krebsgesellschaft und der Selbsthilfegruppe BRCA(BreastCancer)-Netzwerk. Ziel ist es, Daten über die Ausprägung genetischer Tumoruntertypen zu sammeln. Diese sollen es ermöglichen, den klinischen Nutzen von risikoangepassten vorbeugenden und behandelnden Maßnahmen wissenschaftlich zu beurteilen.

Moneybias, Datengrab Arztbrief und Co.

Nach der Vorstellung der sechs Register geht es am folgenden Tag ans Eingemachte: Dr. Johannes Drepper von der TMF dekliniert den Datenschutz an folgenden Eckpunkten herunter: längerfristige Speicherung und Nutzung, Offenheit für noch nicht bekannte Forschungsfragen, Arbeitnehmerdatenschutz sowie Einbindung von Routinedaten. Für letzteres müssten verschiedene Landeskrankenhausgesetze, Landesdatenschutzgesetze sowie die europäische Datenschutzverordnung beachtet werden. Notwendig sei ferner eine Datenschutzfolgenabschätzung, erläutert der Experte.

Auch der Vortrag von Dr. Birgit Schauer, die zum Datenqualitätsmanagement referiert, zeigt, wie komplex das Thema Register ist. Schauer hat in dem Projekt der Deutschen Forschungsgemeinschaft „Standards und Werkzeuge zur Beurteilung der Datenqualität in komplexen epidemiologischen Studien“ mitgearbeitet.

Anschaulicher wird es wieder, als Dr. Felix Erdfelder vom Universitätsklinikum Bonn Probleme bei der Datenqualität in der Klinik erläutert. Er erwähnt beispielsweise den „Moneybias“ bei den Diagnosen und erläutert die Schwierigkeiten, die aus einem falschen zeitlichen Kontext der Diagnose resultieren. Der Umstand etwa, ob die Diagnose bereits bei der Patientenaufnahme besteht, sei wichtig für die Risikoadjustierung. Erdfelder geht auch auf das „Datengrab Arztbrief“ ein und das Problem der redundanten Dokumentation. Um die Primärdokumentation zu verbessern, plädiert er dafür, die strukturierte Dokumentation auszuweiten. Die Bretter, die dafür gebohrt werden müssen, sind aber dick.

 

Link: Zu den geförderten Registern des BMBF