Rachitis bei Kindern mit erblichem Hypophosphatismus durch Antikörper Burosumab verbessert

  • The Lancet

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaft

Pädiatrische Patienten mit einer familiären hypophosphatämischen Rachitis, die zuvor eine konventionelle Substitutionstherapie erhalten hatten, verbesserten sich in puncto Rachitis, wenn die Behandlung auf den humanen Antikörper Burosumab umgestellt wurde.

Hintergrund

Die familiäre hypophosphatämische Rachitis – auch Phosphatdiabetes genannt – führt zu vermehrter Phosphatausscheidung und dadurch zu einer Hypophosphatämie. Die Ursache ist eine Mutation im Gen PHEX, einem Regulator des Fibroblastenwachstumsfaktors 23 (FGF-23). Die Folgen sind eine Überproduktion von FGF-23 und dadurch eine verminderte Hydroxylierung von Vitamin D 1α sowie eine geringere Rückresorption von Phosphat in der Niere. Außer an Rachitis leiden die betroffenen Kinder deshalb häufig unter kleiner Statur und O-Beinen.  

Design

Randomisierte, offene Vergleichsstudie der Phase 3. Von 122 Patienten, die an 16 spezialisierten klinischen Zentren weltweit untersucht worden waren, konnten 61 im Alter zwischen 1 und 12 Jahren in die Studie eingeschlossen werden. 32 Kinder erhielten wie zuvor die konventionelle Therapie mit oraler Substitution von Phosphat und Vitamin D, 29 Kinder wurden umgestellt auf Burosumab, einen humanen monoklonalen Antikörper, der in einer Startdosis von 0,8 mg/kg alle 2 Wochen subkutan verabreicht wurde. Beide Interventionen dauerten 64 Wochen, ihre Wirkung wurde primär anhand der Schwere der Rachitis anhand des Radiographic Global Impression of Change-Wertes nach 40 Wochen bestimmt.

Ergebnisse

  • Die Patienten unter Burosumab hatten sich beim primären Studienendpunkt stärker verbessert als diejenigen unter der konventionellen Therapie. Die Differenz betrug 1,1 Punkte (1,9 gegenüber 0,8) und war bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0,8 – 1,5 mit einem p
  • Nebenwirkungen, die möglicherweise, wahrscheinlich oder definitiv der Behandlung zuzuschreiben waren, gab es unter Burosumab bei 17 Patienten (59 %); das waren deutlich mehr als unter der konventionellen Behandlung (7 Patienten = 22 %). Eine Hyperphosphatämie oder die Verschlechterung einer Nephrokalzinose wurde aber in keiner der beiden Gruppen beobachtet; es gab auch keine Studienabbrüche.

Klinische Bedeutung

Zwar gibt es seit den 1980er Jahren eine orale Substitutionstherapie gegen die familiäre hypophosphatämische Rachitis, die jedoch nach Darstellung der Studienautoren Sicherheitsrisiken wie eine Nephrokalzinose und Hyperparathyroidismus birgt und wegen der häufigen Dosierungen für Kinder problematisch ist, gastrointestinale Nebenwirkungen verursachen kann und ein sorgfältiges Monitoring verlangt. Im Vergleich dazu scheint Burosumab, das über eine konditionale Zulassung der European Medicines Agency verfügt und mit Jahreskosten pro Patient von € 100.000 bis mehr als € 900.000 taxiert wurde, zumindest bei dem einen primären Studienziel deutlich überlegen. Es gab außerdem geringfügige Verbesserungen des Größenwachstums und eine signifikante Steigerung beim 6-Minuten-Gehtest. Allerdings waren auch die Nebenwirkungen mehr als doppelt so häufig, außerdem gab es keine vollständigen radiologischen Heilungen. In einem Kommentar zum Artikel wird auf Limitationen der Studie verwiesen, „die unseren Enthusiasmus dämpfen“, und eine Studie mit zuvor unbehandelten Kindern angeregt, deren Rachitis weniger weit fortgeschritten ist.

Finanzierung: Ultragenyx Pharmaceutical und Kyowa Kirin International.