PIK3CA-Hemmer Alpelisib verlängert progressionsfreies Überleben bei fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs

  • N Engl J Med

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Die spezifische Hemmung von PIK3CA mit Alpelisib konnte bei Frauen mit HR+/HER2- fortgeschrittenem Brustkrebs nach endokriner Therapie das progressionsfreie Überleben gegenüber einer Monotherapie mit Fulvestran auf 11 Monate nahezu verdoppeln.

Hintergrund

Etwa 70 % aller Brustkrebserkrankungen sind Hormonrezeptor-positiv und negativ für den humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (HR+/HER2-). Unter den betroffenen Frauen wiederum tragen etwa 40 % aktivierende Mutationen im Gen PIK3CA (Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphat 3-Kinase katalytische Untereinheit Alpha). Behandlungsstandard bei fortgeschrittener Erkrankung ist eine endokrine Therapie mit oder ohne Cyklin-abhängige Kinase 4/6-Inhibitoren, die jedoch häufig an aufkommenden Resistenzen scheitert. Durch die Zugabe des hochpotenten PI3K-Inhibitors Alpelisib zu Fulvestrant konnten in einer Studie der Phase 1b Ansprechraten von 29 % erzielt werden, was die Grundlage für die jetzt berichtete Phase 3-Studie legte.

Design

Vorläufige Analyse der Studie SOLAR-1 zur Sicherheit des, für die Alpha-Untereinheit der Phosphatidylinositol-3-Kinase spezifischen, Inhibitors Alpelisib plus Fulvestrant bei 572 Patientinnen mit fortgeschrittenem HR+/HER2- Brustkrebs (darunter 341 mit bestätigten PIK3CA-Mutationen), die zuvor eine endokrine Therapie erhalten hatten. Sie wurden randomisiert auf 500 mg Fulvestrant alle 28 Tage plus einmalig an Tag 15 plus entweder 300 mg / Tag Alpelisib oder Placebo.

Ergebnisse

  • Das progressionsfreie Überleben betrug bei den Frauen mit bestätigten PIK3CA-Muatationen in der Kombination 11 Monate (95-%-Konfidenzintervall 7,5 – 14,5 Monate). In der Fulvestrant/Placebo-Gruppe waren es 5,7 Monate (95%-KI 3,7 – 7,4 Monate). Das Chancenverhältnis HR zugunsten Alpelisib betrug somit 0,65 (95%-KI 0,50 – 0,85; P
  • In der Kohorte ohne nachgewiesene Mutationen war die HR 0,85, mit einem 95%-KI von 0,58 – 1,25 aber nicht signifikant.
  • Die Ansprechraten der Frauen ohne nachgewiesene Mutationen waren mit Alpelisib mehr als doppelt so hoch als ohne Alpelisib (26,6 % versus 12,8 %). Bei messbarer Krankheit betrugen die Ansprechraten 35,7 % versus 16,2 %.
  • In der Gesamtpopulation waren die häufigsten schweren Nebenwirkungen (Grad 3 und 4) eine Hyperglykämie, die 36,6 % der Frauen unter der Kombination erlitten gegenüber 0,7 % ohne Alpelisib. Hautausschläge waren mit 9,9 % gegenüber 0,3 % ebenfalls in der Kombination sehr viel häufiger, außerdem Diarrhoe Grad 3 (6,7 % versus 0,3 %). Dies spiegelte sich auch in der Abbruchrate wider, die 25 % bei der Kombinationstherapie betrug und 4,2 % bei der Behandlung mit Fulvestrant allein.

Klinische Bedeutung

Die Ergebnisse validieren PIK3CA als therapeutisches Ziel in dieser Population von HR+/HER2- Brustkrebspatientinnen. Dass bei Patienten ohne nachgewiesene Mutationen deutlich höhere Ansprechraten unter der Kombination erreicht wurden, ist überraschend, allerdings resultierte daraus kein klinisch relevanter Nutzen.

Finanzierung: Novartis Pharmaceuticals.