Personalisierter mRNA-Impfstoff bekämpft Pankreaskarzinom

In dieser Phase-I-Studie wurde beobachtet, dass „personalisierte mRNA-Impfstoffe gegen das Pankreaskarzinom sicher, machbar und stark immunogen sind, und dass sie ein Rezidiv des Pankreaskarzinoms verzögern können“, sagte der leitende Prüfarzt Vinod Balachandran gegenüber Univadis.com. Balachandran arbeitet am Memorial Sloan-Kettering Cancer Center in New York City.

Aufgrund seiner geringen Überlebensrate ist das Pankreaskarzinom eine der am meisten gefürchteten Krebsarten, und seine Inzidenz nimmt zu. Im Nature-Artikel wird angemerkt, dass die Überlebensrate von 12 % „seit fast 60 Jahren weitgehend stagniert“.

Das internationale Team, das den Impfstoff entwickelt, geht aus einer Kooperation zwischen dem Memorial Sloan Kettering Cancer Center, an dem die Patienten behandelt wurden, und dem Mainzer Unternehmen BioNTech hervor, das in nur 6 Wochen die Tumorgene jedes Patienten sequenzierte, die Tumorantigene auswählte und die personalisierten mRNA-Impfstoffe herstellte. BioNTech ist auch Mitentwickler von einem der mRNA-Impfstoffe gegen COVID-19. 

Nach der Tumorresektion und der Impfstoffproduktion erhielten 16 Patienten in Woche 6 nach der Resektion eine Einzeldosis des Immuntherapeutikums Atezolizumab (Genentech), gefolgt von 8 Dosen des personalisierten mRNA-Impfstoffs zwischen Woche 9 und Woche 17, und abschließend im Abstand von 2 Wochen insgesamt 12 Zyklen modifiziertes FOLFIRINOX (die Standard-Chemotherapie bei Pankreaskrebs, die Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan und Oxaliplatin enthält). Einer der 16 Patienten erhielt aufgrund dessen Toxizität kein modifiziertes FOLFIRINOX.

Bei der 18-monatigen Nachbeobachtung wurden bei 8 der 16 Patienten keine Spuren von Krebs beobachtet (Responder). Bei den anderen 8 kehrte die Krebserkrankung zurück (Nonresponder).

„Es ist bekannt, dass das Pankreaskarzinom eine sehr geringe Tumormutationslast aufweist und dass Checkpoint-Inhibitoren einen sehr geringen Nutzen bringen. Daher ist es beeindruckend, dass die Autoren in der Lage waren, einen personalisierten Neoantigen-spezifischen Impfstoff zu entwickeln, dessen Immunogenität mit dem rezidivfreien Überleben korreliert“, sagte Inge Marie Svane, Direktorin des National Center for Cancer Immune Therapy am Copenhagen University Hospital, Dänemark, auf Nachfrage von Univadis. Svane war nicht an der Forschungsarbeit beteiligt.

Die Idee hinter dem Impfstoff entstand aus der Beobachtung, dass Langzeitüberlebende eines Pankreaskarzinoms spontane T-Zell-Antworten gegen tumorspezifische Antigene, die als Neoantigene bezeichnet werden, initiieren. Diese Neoantigene unterscheiden sich von Patient zu Patient. Neoantigene, die als Produkt der niedrigen Mutationsrate des Tumors entstanden sind, finden sich im normalen Gewebe des Patienten nicht.

Der personalisierte mRNA-Impfstoff von BioNTech kodiert 5 bis 20 tumorspezifische Neoantigene jedes Patienten. Der intravenös verabreichte Impfstoff soll das lymphatische Gewebe des Patienten, in der Regel das der Milz, zur Bildung von T-Zellen anregen, die für Tumorzellen, die diese Neoantigene exprimieren, toxisch sind. Kurz gesagt, die Neoantigene markieren den Krebs für das Immunsystem als „fremd“. 

Innerhalb von Tagen nach Erhalt des Impfstoffs hatten die Patienten der Responder-Gruppe Neoantigen-spezifische T-Zellen produziert. Diese neuen zytotoxischen T-Zellen waren so reichlich vorhanden, dass sie bis zu 10 % aller T-Zellen im Blut der Responder ausmachten. Sie waren auch langlebig, da sie bis zu 2 Jahre aufrechterhalten blieben.

Im Gegensatz dazu produzierten 7 von 8 Nonrespondern keine Neoantigen-spezifischen T-Zellen. Ihr rezidivfreies Überleben betrug 13,4 Monate. Deren Rezidive können auf die operative Entfernung ihrer Milzen zum Zeitpunkt der Pankreasentfernung (vor der Verabreichung des Impfstoffs) zurückzuführen sein. Die Milz könnte sich als entscheidender Ort für die Produktion und Expansion der Neoantigen-spezifischen T-Zellen erweisen.

Die Studie wurde unter anderem von der Lustgarten Foundation, aus einem Stand Up to Cancer Convergence Award und dem US National Cancer Institute finanziert.

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