Pembrolizumab beim NSCLC auch bei niedrigen PD-L1-Werten besser als Chemotherapie?


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Viele Patienten mit Lungenkrebs könnten von einer initialen Behandlung mit Pembrolizumab profitieren, auch wenn ihre Tumorzellen nur geringe Mengen des Zielmoleküls Programmed death ligand 1 (PD-L1) bilden. Sowohl das Gesamtüberleben als auch die mediane Überlebenszeit waren in der KEYNOTE-042 Studie gegenüber einer Chemotherapie signifikant besser, wenn Patienten mit einem Tumorproportionswert unter 50 bzw. 20 % in die Analyse miteinbezogen wurden.

Hintergrund

Die initiale Behandlung von Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit dem Immun-Checkpoint-Inhibitor Pembrolizumab verbessert das Gesamtüberleben für jene Patientenpopulation, bei denen in mindestens 50 % der Tumorzellen durch Färbung das Molekül PD-L1 (programmed death ligand 1) nachweisbar ist (Tumorproportionswert (TPS) ≥ 50 %). Ob dies auch für niedrigere TPS gilt, ist unklar.

Design

Randomisierte, unverblindete Studie der Phase 3 mit 1274, überwiegend männlichen Patienten im medianen Alter von 63 Jahren, die an 213 Zentren in 32 Ländern rekrutiert wurden (KEYNOTE-042). ECOG-Status 0 – 1; Lebenserwartung mindestens 3 Monate; TPS ≥ 1 %, stratifiziert in 3 Gruppen mit 1–19 %, 20 –49 % und 50–100%. Ausschlusskriterien waren sensitivierende EGFR und ALK-Mutationen. Verabreicht wurde entweder 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen oder 4–6 Zyklen einer Platin-basierte Chemotherapie nach Wahl des Arztes.

Hauptergebnisse

  • Nach einem median Follow-Up von 12,8 Monaten waren das Gesamtüberleben und die mediane Überlebenszeit unter Pembrolizumab in allen 3 Gruppen signifikant besser. Im Einzelnen betrugen die Chancenverhältnisse HR bzw. die Überlebenszeiten im Vergleich zur Chemotherapie bei
    • TPS ≥ 50 %: HR 0,69 (95%-Konfidenzintervall 0,56–0,85; p = 0,0003) und 20,0 versus 12,0 Monate
    • TPS ≥ 20 %: HR 0,77 (95 %-KI 0,64 – 0,92; p = 0,0020) und 17,7 versus 13,0 Monate
    • TPS ≥ 1 %: HR 0,81 (95 %-KI 0,71 – 0,93; p = 0,0018) und 16,7 versus 12,1 Monate
  • Auch bei den Nebenwirkungen war Pembrolizumab überlegen. Der Anteil der Patienten, die Schweregrad 3 oder schlimmer erlitten, lag bei 18 % gegenüber 41 % unter der Chemotherapie – bei einer Mortalität von jeweils 2 %.

Klinische Bedeutung

Nachdem es in einer ähnlich angelegten Studie nicht gelungen war, die Überlegenheit des Immun-Checkpoint-Inhibitors Nivolumab zu demonstrieren, ergibt der zweite Interimsbericht der KEYNOTE-042 Studie nun eine Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber der Chemotherapie bei First-Line Patienten mit lokal fortgeschrittenen oder metastasiertem NSCLC auch bei niedrigen TPS. Wie zu erwarten, lässt die Wirkung mit niedrigeren PD-L1 Werten nach. Dieser Effekt wäre vermutlich noch deutlicher sichtbar gewesen, wenn man die Patienten anhand der TPS in drei separate Gruppen unterschieden hätte, statt solche mit TPS ≥ 50 % gemeinsam mit Patienten unterhalb dieses Wertes auszuwerten. Ungewöhnlich ist auch, dass während der KEYNOTE-042 Studie mehrfach Endpunkte neu hinzugefügt und geändert wurden, was mit zwischenzeitlich vorliegenden Daten der KEYNOTE-010 Studie begründet wird. Die Kommentatoren Egbert F. Smit und Adrianus J de Langen (Niederländisches Krebsinstitut, Amsterdam) raten deshalb dazu, die Schlussfolgerung der Autoren mit Vorsicht zu genießen, wonach Pembrolizumab in diesem Setting für Patienten mit einem TPS unter 50 % die angemessene Behandlung sei und auf eine Chemotherapie verzichtet werden könne.

Finanzierung: Merck Sharp & Dohme.