NSCLC: neuer KRAS-Inhibitor vielversprechend in Phase 2-Studie KRYSTAL-1

  • Jänne PA & al.
  • N Engl J Med

  • Helga Gutz
  • Clinical Summary
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Erkenntnis

  • In einer Phase 2-Studie mit der Bezeichnung KRYSTAL-1 zeigten 43% der Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ein objektives Ansprechen auf Adagrasib, einen oralen Inhibitor des mutierten KRASG12C-Proteins.

Warum das wichtig ist

  • Etwa 25% der NSCLC-Fälle weisen eine Glycin-zu-Cystein-Mutation in KRAS auf.
  • Adagrasib ist der zweite Inhibitor von KRASG12C mit Vorteilen wie einer längeren Halbwertszeit und einer besseren Durchdringung des zentralen Nervensystems (ZNS) im Vergleich zum First-in-Class-Inhibitor Sotorasib.
  • Adagrasib bindet KRASG12C irreversibel und selektiv, um das mutierte Protein daran zu hindern, unkontrolliertes Zellwachstum auszulösen.

Studiendesign

  • Einarmige Studie zu zweimal täglich oral verabreichtem Adagrasib (600 mg) bei 116 Patienten mit KRASG12C-mutiertem NSCLC, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie und einer Therapie gegen den programmierten Zelltod-1 oder den programmierten Zelltod-Liganden 1 behandelt worden waren.
  • Primärer Endpunkt war das objektive Ansprechen (z. B. Tumorschrumpfung) gemäß verblindeter, unabhängiger und zentraler Prüfung.
  • Finanzierung: Mirati Therapeutics.

Wesentliche Ergebnisse

  • Die mittlere Nachbeobachtungszeit war 12,9 Monate.
  • Die bestätigte objektive Ansprechrate (vollständig oder partiell) lag bei 42,9% (95% KI 33,5%-52,6%) der 112 Patienten mit messbarer Erkrankung zu Studienbeginn.
  • Die mediane Ansprechdauer war 8,5 Monate (95% KI 6,2-13,8).
  • Das mediane PFS betrug 6,5 Monate (95% KI 4,7-8,4).
  • Das mediane OS betrug 12,6 Monate (95% KI 9,2-19,2) über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten.
  • Die bestätigte intrakranielle objektive Ansprechrate lag bei 33,3% (95% KI 18,0%-51,8%) der 33 Patienten mit zuvor behandelten stabilen ZNS-Metastasen.

Einschränkungen

  • Nicht-randomisiertes Design.

Jänne PA, Riely GJ, Gadgeel SM, Heist RS, Ou SI, Pacheco JM, Johnson ML, Sabari JK, Leventakos K, Yau E, Bazhenova L, Negrao MV, Pennell NA, Zhang J, Anderes K, Der-Torossian H, Kheoh T, Velastegui K, Yan X, Christensen JG, Chao RC, Spira AI. Adagrasib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring a KRASG12C Mutation. N Engl J Med. 2022;387(2):120-131. doi: 10.1056/NEJMoa2204619. PMID: 35658005

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