NSCLC: immuntherapeutisches Ziel könnte ungedeckten Bedarf decken

  • Petra Kittner
  • Clinical Summary
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In einer klinischen Phase 2-Studie schnitt das lösliche Lymphozyten-Aktivierungsgen 3 (LAG-3) als potenzielle Behandlung für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) auf allen Expressionsleveln des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gut ab.

"Wir haben eine sehr ermutigende Ansprechrate beobachtet. Das Ansprechen war unabhängig vom PD-L1-Status", sagte Wade Iams, MD, vom Vanderbilt University Medical Center, Nashville, Tennessee.

"Die Studie war nicht auf Patienten mit hohem PD-L1-Status beschränkt. Wir hatten eine gute Verteilung über alle unsere drei typischen Gruppen in der [NSCLC-] Behandlungssituation. Über alle Histologietypen hinweg, d. h. zwischen Plattenepithelkarzinomen und Nicht-Plattenepithelkarzinomen, lag die mediane Absprechdauer bei fast 22 Monaten. Das ist sehr ermutigend im Vergleich zu historischen Kontrollen", sagte er.

Eftilagimod Alpha ist eine lösliche Form des LAG-3-Proteins, das durch seine Wirkung auf Klasse 2-Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) antigenpräsentierende Zellen und CD8+ T-Zellen stimuliert. Es unterdrückt die Aktivierung von T-Zellen und hat daher das Potenzial, die Wirkung einer Therapie gegen den programmierten Zelltod-1 (PD-1) zu verstärken.

Das Medikament unterscheidet sich von anderen Medikamenten, die LAG-3-Antagonisten sind. Diese Therapien stören die Interaktion zwischen LAG-3 auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen und MHC-Klasse 2-Molekülen auf der Oberfläche ruhender dendritischer Zellen, die andernfalls die Immunantwort in der Mikroumgebung des Tumors dämpfen würde. Andererseits interagiert LAG-3 (oder Eftilagimod Alpha) mit MHC-Klasse 2-Molekülen auf der Oberfläche aktivierter dendritischer Zellen und Monozyten, um die Produktion zytotoxischer CD8+ T-Zellen zu stimulieren. Diese wiederum können durch die nachgeschaltete Wirkung von Pembrolizumab weiter angetrieben werden.

Die Phase 2-Studie umfasste drei Teile: In Teil A erhielten 114 Patienten mit NSCLC die Kombination aus Eftilagimod Alpha und Pembrolizumab als Erstlinientherapie. In Teil B wurde die Kombination bei 36 Patienten untersucht, die gegenüber PD-1/PD-L1-Therapien resistent waren. Teil C umfasste 39 Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. Die Patienten erhielten bis zu einem Jahr lang die Kombinationstherapie und anschließend bis zu einem weiteren Jahr eine Monotherapie mit Pembrolizumab.

Primärer Endpunkt der Studie war ein Vergleich der Gesamtansprechrate (ORR) mit historischen Kontrollen, wobei der Erfolg bei 35% oder mehr festgelegt wurde. In der Intent-to-Treat-Analyse der behandlungsnaiven NSCLC-Population lag die ORR bei 39,5% (95% KI 30,5%-49,1%), und das vorläufige mediane progressionsfreie Überleben bei 6,9 Monaten (95% KI 4,9-9,3). Bei den 40 Respondern betrug die mediane Ansprechdauer 21,6 Monate (95% KI 17,3-30,0). Die ORR war bei Plattenepithel- und Nicht-Plattenepithel-Subtypen ähnlich.

In seiner Präsentation der Ergebnisse sagte Dr. Iams, dass 75% der Teilnehmer PD-L1-Werte unter 50% aufwiesen. Die ORR war mit 55% in der Gruppe mit einem PD-L1-Wert von mehr als 50% am höchsten, sie betrug 44,7% in der Gruppe mit einem PD-L1-Wert von 1% bis 49% und 31,1% in der Gruppe mit einem PD-L1-Wert von weniger als 1%. Dies sei eine "sehr beeindruckende Ansprechrate" für die Gruppe mit niedrigem PD-L1, so Dr. Iams. Das vorläufige mediane progressionsfreie Überleben folgte einem ähnlichen Trend, mit Werten von 11,4 Monaten, 8,3 Monaten bzw. 4,2 Monaten.

Auf die Frage nach der Wirksamkeit in verschiedenen Untergruppen antwortete Dr. Iams, dass andere immunstimulierende Wirkstoffe eine schrittweise Verbesserung bei verschiedenen PD-L1-Expressionsniveaus gezeigt haben, ähnlich wie es in der aktuellen Studie beobachtet wurde. "Meine persönliche Meinung dazu, warum es bei niedrigem PD-L1 noch wirksam war, ist, dass PD-L1 ein unvollkommener Biomarker ist. Wir wissen, dass es eine Tumorheterogenität gibt, und vielleicht ist es nicht ganz repräsentativ für eine Vor-Ort-Auswertung, aber auch in Kombination, und das haben wir bei [NSCLC] Patienten mit niedrigem PD-L1-Wert gesehen, die sowohl mit PD-L1- als auch mit CTLA-4-Wirkstoffen mit erhöhter Wirksamkeit behandelt wurden.  Diese kombinierten Immuntherapiestrategien könnten also für Patienten mit niedrigem PD-L1-Wert besonders geeignet sein", sagte Dr. Iams.

Die Studie wurde von Immutep und Merck Sharp and Dohme finanziert.

Der Artikel wurde in seiner ursprünglichen Form von Jim Kling verfasst und erschien auf MDedge.com, Teil des Medscape Professional Network.