NSCLC: die 5 besten Fortschritte bei zielgerichteter Therapie

Wesentliche Entwicklungen

1. Neuartige Medikamente für alte und neue Ziele

• In den letzten zehn Jahren haben sich die biologischen Ziele über EGFR und ALK hinaus ausgedehnt und umfassen nun 6 weitere Mutationen: RET, BRAF, ROS1, MET-Exon 14, NTRK und KRAS.
• Crizotinib bleibt eine zugelassene Behandlung für Patienten mit ROS1-Fusion.
• Eine Kombinationstherapie, die auf MEK und BRAF zielt (Dabrafenib+Trametinib), zeigte in einer Phase 2-Studie Wirksamkeit.
• Die folgenden Medikamente haben in Studien ebenfalls Wirksamkeit gezeigt:
  • Pralsetinib und Selpercatinib gegen RET-Fusionen.
  • Entrectinib gegen ROS1- und NTRK-Fusionen.
  • Larotrectinib und Entrectinib gegen NTRK-Fusionen.
  • Tepotinib und Capmatinib gegen MET-Exon 14.

2. Plasmatestung

• Aktuelle Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die Integration der plasmabasierten Multiplex-Gensequenzierung in die klinische Routineversorgung dazu beitragen könnte, dass mehr Patienten mit NSCLC zielgerichtete Therapien erhalten.
• Obwohl die Flüssigkeitsbiopsie die Gewebeuntersuchungen wahrscheinlich nicht vollständig ersetzen wird, kann sie doch eine praktikable Alternative sein, wenn es Hindernisse für gewebebasierte Testungen gibt.

3. KRAS als Ziel

• Die KRAS-Mutation galt seit langem als der heilige Gral der zielgerichteten Therapien bei NSCLC.
• Im Jahr 2019 zeigten frühe Daten zu AMG 510 (ein neuer KRAS G12C-spezifischer Tyrosinkinase-Inhibitor [TKI]) ermutigende Ergebnisse für Ansprechrate und Krankheitskontrolle.
• Obwohl Daten zum langfristigen Ansprechen noch ausstehen, wächst der Optimismus, endlich die KRAS-Mutationen beim NSCLC ins Visier zu nehmen.

4. Wirksamkeit gegen erworbene Resistenz

• Das derzeitige Verständnis für die erworbene Resistenz gegen EGFR- und ALK-Inhibitoren hat sich verbessert.
• Die Studie AURA untersuchte Osimertinib bei Patienten mit der Resistenzmutation EGFR T790M.
  • Die Ansprechrate in der zweiten oder höheren Therapielinie betrug 62%, die Krankheitskontrollrate 90%.
• Ähnlich hat das verbesserte Verständnis der Resistenzen gegen ALK-TKIs der ersten und zweiten Generation die Entwicklung besserer Medikamente wie Ceritinib, Alectinib und Brigatinib vorangetrieben.

5. Verbesserte Wirksamkeit im ZNS

• Die Studien FLAURA, ALEX und ALTA-1L zeigten jeweils die Überlegenheit von Osimertinib, Alectinib und Brigatinib gegenüber TKIs der ersten Generation bei Patienten mit Driver-Mutationen.
• Ferner könnte die bedeutende intrakranielle Aktivität dieser Wirkstoffe dazu beitragen, das herausfordernde Thema der ZNS-Progression bei älteren Therapien gegen EGFR und ALK anzugehen.