Neuer Ansatz gegen Anti-PD1-refraktäre Tumoren vorgestellt


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Ausgehend von der Beobachtung der Resistenzmenchanismen von Tumorzellen gegenüber Checkpoint-Inhibitoren haben Forscher ein „Nanoplex“-Molekül gegen den „Toll-like Rezeptor“ entwickelt, der intratumoral appliziert die Immunreaktion bei einem Teil der Patienten in einer Phase 1-Studie rekonstituiert hat, und zu einem partiellen Ansprechen oder stabiler Krankheit führte.

Hintergrund

Dank der therapeutischen Strategie der Immuncheckpoint-Blockade (ICB) wurden in den vergangenen Jahren große Fortschritte erzielt, jedoch gibt es auch hier zelluläre Mechanismen, die zu Resistenzen und Therapieversagen führen können. Grundlage der aktuellen Arbeit ist die zeitgleich veröffentlichte Beobachtung, dass Defekte der intrinsischen Interferon-abhängigen Signalleitung in Tumoren zwar die ICB wirkungslos machen, die Sensitivität gegenüber einer T-Zell-basierten Zelltherapie aber womöglich erhalten bleibt.

Design

Die Forscher haben zunächst Defekte in der Interferon-Signalleitung, die bei Patienten mit ICB-Resistenz beobachtet wurden, in Melanomzellen von Mäusen modelliert. Sie ermittelten die beteiligten Gene und entwickelten 2 Methoden, um die Sensitivität der Tumorzellen wiederherzustellen. Eines dieser Verfahren ist die Gabe eines gegen den „Toll-like Rezeptor“ gerichteten Agonisten, der sowohl die angeborene als auch die adaptive Immunantwort triggern kann.

Ergebnisse

  • Als geeignet wurde nach Mausversuchen BO-112 befunden, ein synthetisches, doppelsträngiges, nicht-kodierendes RNS-Molekül, das mit einem Polyelektrolyten entgegengesetzter Ladung komplexiert wurde („Nanoplex“).
  • BO-112 wurde in einer multizentrischen Phase 1-Studie 44 Patienten mehrfach intratumoral verabreicht, führte zu vermehrter Nekrose und Apoptose der Tumorzellen, sowie einer Immunantwort, die anhand der Genexpression nachgewiesen und analysiert wurde.
  • Als sichere Dosis wurden in den ersten drei Kohorten mit 16 Patienten 1 mg ermittelt; dabei wurden 2 Fälle einer Thrombozytopenie von Schweregrad 3 – 4 berichtet.
  • In der 4. Kohorte mit 28 Patienten, deren Tumoren resistent gegen Anti-PD-1-Therapien waren, gab man BO-112 zusammen mit Nivolumab oder Pembrolizumab und erreichte:
    • eine gute Verträglichkeit der Therapie
    • ein partielles Ansprechen bei 2 Melanompatienten und einem mit Nierenzellkarzinom
    • eine Stabilisierung der Erkrankung bei 10 weiteren Patienten für einen Zeitraum von 8 – 12 Wochen.

Klinische Bedeutung

Es handelt sich „nur“ um eine Studie der Phase 1, die aber exemplarisch dafür ist, wie aus der systematischen Erforschung von Resistenzen – in diesem Fall gegen Immuncheckpoint-Inhibitoren –Agentien mit neuartigen Wirkmechanismen zielgerichtet entwickelt werden können. Nach Ansicht der Autoren könnte BO-112 bei unterschiedlichen Tumortypen unterstützend zu adoptiven Zelltherapien oder Immuncheckpoint-Inhibitoren zum Einsatz kommen.

Finanzierung: Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Ressler Family Fund sowie weitere Stiftungen und Stipendien.