"Neue Ära" für Aldosteron als Angriffspunkt für Antihypertensiva?

"Wir brauchen neue Medikamente für behandlungsresistenten Bluthochdruck", sagte Studienleiter Dr. med. Steven Nissen, wissenschaftlicher Leiter des Heart Vascular & Thoracic Institute an der Cleveland Clinic in Cleveland, Ohio, gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology. Lorundrostat stelle eine "neue Klasse" von Antihypertensiva da. Sie "scheint sicher zu sein, und wir sehen eine sehr starke Senkung des Blutdrucks".

Die Ergebnisse der Target-HTN-Studie wurden am 10. September online im Journal of the American Medical Association veröffentlicht, zeitgleich mit der Präsentation auf den wissenschaftlichen Sitzungen der American Heart Association (AHA) 2023 zur Hypertonie.

Beitrag von Aldosteron "völlig unterschätzt" 

Eine übermäßige Aldosteronproduktion trägt bei Patienten mit Adipositas und anderen Begleiterkrankungen wie obstruktiver Schlafapnoe und metabolischem Syndrom zu einem unkontrollierten Blutdruck bei.

"Der Beitrag von Aldosteron zu unkontrolliertem Bluthochdruck wird bei weitem nicht ausreichend gewürdigt", sagte der Erstautor und Studienleiter Dr. med. Luke Laffin, ebenfalls von der Cleveland Clinic, gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology.

Aldosteron-Synthase-Hemmer sind eine neue Klasse von blutdrucksenkenden Medikamenten, die die Aldosteronproduktion verringern. Lorundrostat ist einer von zwei solcher Wirkstoffe in fortgeschrittener klinischer Entwicklung. Der andere ist Baxdrostat (CinCor Pharma/AstraZeneca).

An der randomisierten, placebokontrollierten Target-HTN-Studie nahmen 200 Erwachsene (Durchschnittsalter 66 Jahre; 60 Prozent Frauen) mit unkontrollierter Hypertonie teil, die zwei oder mehr blutdrucksenkende Medikamente einnahmen. 42 Prozent der Teilnehmer nahmen drei oder mehr blutdrucksenkende Medikamente ein, 48 Prozent waren adipös und 40 Prozent hatten Diabetes.

Die Studienpopulation wurde in zwei Kohorten aufgeteilt: eine erste Kohorte von 163 Erwachsenen mit supprimierter Plasma-Renin-Aktivität (PRA) bei Studienbeginn (PRA ≤ 1,0 ng/ml/h) und erhöhtem Plasma-Aldosteron (≥ 1,0 ng/dl) und eine zweite Kohorte von 37 Erwachsenen mit PRA > 1,0 ng/ml/h.

In der ersten Kohorte wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip einem Placebo oder einer von fünf Lorundrostat-Dosen zugewiesen (12,5 mg, 50 mg oder 100 mg einmal täglich oder 12,5 mg oder 25 mg zweimal täglich).

In der zweiten Kohorte wurden die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip (1:6) auf Placebo oder Lorundrostat 100 mg einmal täglich verteilt. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des automatisch in der Praxis gemessenen systolischen Blutdrucks vom Ausgangswert bis Woche 8.

Bei Teilnehmern mit supprimierter PRA wurden nach achtwöchiger Behandlung Veränderungen des in der Praxis gemessenen systolischen Blutdrucks von -14,1, -13,2 bzw. -6,9 mmHg bei einmal täglicher Gabe von 100 mg, 50 mg bzw. 12,5 mg Lorundrostat beobachtet, verglichen mit einer Veränderung von -4,1 mm Hg bei Placebo.

Die Senkung des systolischen Blutdrucks bei Personen, die zweimal täglich 25 mg bzw. 12,5 mg Lorundrostat erhielten, betrug -10,1 bzw. -13,8 mmHg.

Bei den Teilnehmern ohne supprimierte PRA senkte Lorundrostat 100 mg einmal täglich den systolischen Blutdruck um 11,4 mmHg, ähnlich wie bei den Teilnehmern mit supprimierter PRA, die die gleiche Dosis erhielten.

Eine vordefinierte Untergruppenanalyse zeigte, dass Teilnehmer mit Adipositas eine stärkere Blutdrucksenkung als Reaktion auf Lorundrostat zeigten. 

Es traten keine Fälle von Cortisol-Insuffizienz auf. Bei sechs Teilnehmern kam es zu einem Anstieg des Serumkaliums über 6,0 mEq/l (6,0 mmol/l), der sich mit einer Dosisreduktion oder dem Absetzen des Medikaments korrigierte.

Der Anstieg des Serumkaliums ist "zu erwarten und beherrschbar", so Laffin gegenüber theheart.org | Medscape Cardiology. "Jedes Mal, wenn man die Aldosteronproduktion unterbricht, kommt es zu einem Anstieg des Serumkaliums, der jedoch sehr gut zu bewältigen und nicht besorgniserregend ist."

Eine Phase-2-Studie mit 300 Erwachsenen mit unkontrollierter Hypertonie läuft derzeit. In der Studie wird die blutdrucksenkende Wirkung von Lorundrostat untersucht, das zusätzlich zu einem standardisierten blutdrucksenkenden Medikamentenregime verabreicht wird. Eine größere Phase-3-Studie wird noch vor Ende des Jahres beginnen.

"Neue Ära" für Therapien, die auf Aldosteron abzielen 

Der Autor eines Leitartikels in JAMA stellt fest, dass mehr als 70 Jahre nach der ersten Isolierung von Aldosteron, das damals Elektrocortin genannt wurde, "eine neue Ära für auf Aldosteron abzielende Therapien angebrochen ist".

"Es besteht nun ein echtes Potenzial für eine gezieltere Behandlung von Patienten, bei denen ein Überschuss an Aldosteron bekanntermaßen zu ihrem klinischen Zustand beiträgt und ihr klinisches Ergebnis beeinflusst, insbesondere bei Patienten mit schwer kontrollierbarer Hypertonie, Adipositas, Herzinsuffizienz, chronischer Nierenerkrankung und den vielen Patienten mit noch nicht diagnostiziertem primärem Aldosteronismus", sagt Dr. med. Bryan Williams vom University College London im Vereinigten Königreich.

Die Studie wurde von Mineralys Therapeutics finanziert, einem Unternehmen, das Lorundrostat entwickelt.

Der Artikel erschien im Original in der englischsprfachigen Ausgabe von Medscape.com.