Morbus Crohn: Upadacitinib bei schwerer Erkrankung als Induktions- und Erhaltungstherapie wirksam

Hintergrund

Die Häufigkeit chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen nimmt in westlichen Ländern zu. Das gilt auch für Deutschland, wo die MC-Prävalenz inzwischen auf 100 bis 200 pro 100.000 Einwohner geschätzt wird (1). Die pathologischen Veränderungen betreffen meist Ileum und/oder Kolon. Typische Symptome sind Schmerzen im Abdomen, Müdigkeit und Diarrhöe. Bei unzureichender Effektivität oder Unverträglichkeiten von DMARDs wie Methotrexat (MTX) und Steroiden werden Anti-TNFα-Therapien angewendet. Für Patienten, die darauf unzureichend ansprechen, sind weitere Biologika in klinischer Entwicklung, aber auch so genannte „kleine Moleküle“ wie der selektive JAK1-Inhibitor Upadacitinib. Mit 40-50 Atomen sind JAK-Hemmer sehr viel kleiner als Biologika (circa 20.000 Atome) und können im Gegensatz zu diesen oral gegeben werden. Nun ist für Upadacitinib eine Gesamtbewertung auf Basis von Phase-3-Studien zur Induktions- und Erhaltungstherapie bei moderatem bis schwerem MC erfolgt (2).

Design

• Studienbasis: Die beiden prospektiv randomisierten placebokontrollierten Phase-3-Studien 

  • U-EXCEL (n = 526) und U-EXCEED (n = 495) zur Induktionstherapie bei moderater bis schwerer MC (1 Mal täglich 45 mg Upadacitinib oder Placebo für 12 Wochen) und die 

  • U-ENDURE-Studie zur Erhaltung (n = 502; 15 mg oder 30 mg Upadacitinib oder Placebo 1 Mal täglich für 52 Wochen).

• Primäre Endpunkte: klinische Remission mit einem Crohn’s Disease Activity Index Scorewert < 150 (Range 0-600, keine bis höchste Krankheitsaktivität) und endoskopische Remission um mindestens 50 %, zu Woche 12 (Induktion) oder 52 (Erhaltung)

• Patientencharakteristika: circa 55 % männlich, Durchschnittsalter: circa 39 Jahre, Erkrankungsdauer: 5,7-9,8 Jahre, 75 % mit Biologika-Vorbehandlung

Hauptergebnisse

• Upadacitinib war deutlich wirksamer als Placebo.

• Ein signifikant höherer Prozentsatz erreichte unter einer Induktionstherapie eine klinische Remission als bei Placebo, nämlich 49,5 % vs. 29,1 % (Verum vs. Placebo) in der U-EXCEL-Studie und 38,9 % vs. 21,1 % in der U-EXCEED-Studie.

• Die Raten der endoskopischen Remissionen lagen bei 45,5 % vs. 13,1 % in U-EXCEL und bei 34,6 % vs. 3,5 % in U-EXCEED und die p-Werte jeweils < 0,001.

• Auch bei der Erhaltungstherapie waren die Unterschiede signifikant:

  • Eine klinische Remission wurden bei 37,3 und 47,6 % unter Verum (15 und 30 mg) erreicht und bei 15,1 % unter Placebo.

  • Für die endoskopischen Remissionen betrugen die Raten 27,6 % und 40,1 % und 7,3 % unter Placebo.

• Herpes-zoster-Infektionen traten mit durchschnittlich 1,5 % bis 2,9 % häufiger in den Verumgruppen auf als unter Placebo (0 %). Auch Neutropenien waren häufiger als in den Placebogruppen (durchschnittlich 1,2-2,6 % unter Verum und 0,6 % in den Placeboarmen).

Klinische Bedeutung

Mit dem JAK1-Inhibitor Upadacitinib lassen sich bei 40 bis 50 % der Patienten mit moderater bis schwerer MC-Erkrankung klinische und endoskopische Remissionen erzielen, auch wenn die Patienten mit Biologika vorbehandelt sind.

Die unerwünschten Effekte seien akzeptabel, heißt es im Kommentar (3), und im Allgemeinen kontrollierbar. Es habe keine kardiovaskulären oder thromboembolischen Nebenwirkungen gegeben, das sei wichtig für eine mögliche Routineanwendung.

Upadacitinib ist bisher in Kombination mit MTX oder als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit mittelschwerer bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis zugelassen.

Finanzierung: AbbVie