Morbus Crohn bei Kindern: Adalimumab plus Methotrexat bietet starken Nutzen

"Wir glauben, dass diese Ergebnisse die Praxis verändern werden", sagte Studienleiter Dr. Michael Kappelman, Professor für Kinderheilkunde an der University of North Carolina in Chapel Hill. Bei Beginn einer Adalimumab-Behandlung sollten alle Kinder mit Morbus Crohn und ihre Eltern darüber informiert werden, dass die Kombination des Medikaments mit niedrig dosiertem oralem Methotrexat die Wirksamkeit der Behandlung verbessere, sagte er.

"Wenn keine Kontraindikationen vorliegen, sollte die Kombinationstherapie angeboten werden, und die gemeinsame Entscheidungsfindung sollte in die endgültigen Behandlungsentscheidungen einbezogen werden. Im Gegensatz dazu werden die meisten Patienten, die mit Infliximab beginnen, wahrscheinlich keinen zusätzlichen Nutzen von niedrig dosiertem oralem Methotrexat erfahren", fügte Kappelman hinzu.

Die Studie wurde online im Fachblatt "Gastroenterology" veröffentlicht. "Dies ist eine wichtige Studie, die in einer hochrangigen Fachzeitschrift veröffentlicht wurde und einen großen Einfluss auf unsere Praxis haben wird", sagte Dr. Jacob Kurowski von der Abteilung für pädiatrische Gastroenterologie, Hepatologie und Ernährung an der Cleveland Clinic Children's in Cleveland, Ohio, der nicht an der Studie beteiligt war.

Die Behandlung mit einem TNFi wie Infliximab und Adalimumab ist ein Hauptbestandteil der pädiatrischen Morbus-Crohn-Therapie. Allerdings erreichen nicht alle Patienten eine Remission, und viele verlieren mit der Zeit ihr Ansprechen.

Die aktuelle Studie untersuchte bei 297 Kindern mit Morbus Crohn die Wirksamkeit und Sicherheit einer niedrig dosierten oralen Methotrexat-Therapie in Kombination mit Adalimumab oder Infliximab im Vergleich zur alleinigen TNFi-Therapie. Das Durchschnittsalter betrug 13,9 Jahre, und etwa zwei Drittel waren Jungen. Keines der Kinder hatte in der Vergangenheit eine TNFi-Therapie erhalten.

Die Teilnehmer, die mit Infliximab oder Adalimumab behandelt wurden, erhielten randomisiert (1:1) entweder orales Methotrexat oder Placebo. Davon erhielten 110 Infliximab-Behandelte und 46 Adalimumab-Behandelte Methotrexat, während 102 Infliximab-Behandelte und 39 Adalimumab-Behandelte ein Placebo erhielten. Methotrexat wurde in einer wöchentlichen Dosis von 15 mg für Kinder mit einem Gewicht von 40 kg oder mehr, von 12,5 mg für Kinder von 30 bis <40 kg und von 10 mg für Kinder von 20 bis <30 kg verabreicht. Alle Teilnehmer erhielten eine Vorbehandlung mit Ondansetron 4 mg (oder Placebo) zur Verhinderung von Übelkeit und Folsäure (1 mg pro Tag). Die Teilnehmenden wurden 12-36 Monate lang nachbeobachtet.

Der primäre Endpunkt war das Nicht-Erreichen oder die Nicht-Aufrechterhaltung einer steroidfreien Remission, definiert durch das Auftreten eines der folgenden Punkte:

• SPCDAI-Wert (Short Pediatric Crohn's Disease Activity Index) von weniger als 15 in Woche 26
• Kein Abschluss eines Steroid-Taperings bis Woche 16
• SPCDAI-Wert von 15 oder höher als Folge eines aktiven Morbus Crohn bei zwei oder mehr aufeinanderfolgenden Besuchen nach Woche 26
• Krankenhausaufenthalt oder Operation wegen Morbus Crohn nach Woche 26
• Verwendung von Kortikosteroiden für Morbus Crohn für 10 oder mehr Wochen kumulativ nach Woche 16
• Absetzen des Anti-TNF und/oder des Studienmedikaments wegen mangelnder Wirksamkeit oder Toxizität

Insgesamt kam es bei 88 von 297 Kindern (30%) zu einem Behandlungsabbruch, darunter 57 von 212 (27%) unter Infliximab und 31 von 85 (36%) unter Adalimumab. Insgesamt kam es bei 40 von 156 Kindern (26%) unter der Kombinationstherapie und bei 48 von 141 (34%) unter der Monotherapie zu einem Therapieversagen.

Die Kaplan-Meier-Analyse der Gesamtpopulation zeigte einen nicht signifikanten Trend zu niedrigeren Ereignisraten bei der Kombinationstherapie (Hazard Ratio [HR] 0,69; 95% KI 0,45 - 1,05; P = 0,08).

Nach Stratifizierung nach TNFi gab es bei den Infliximab-Patienten keinen Unterschied in der Dauer bis zum Therapieversagen zwischen der Kombinations- und der Monotherapie (HR 0,93; 95 % KI 0,55 -1,56; P = 0,78). Im Gegensatz dazu war die Kombinationstherapie bei Adalimumab-Patienten signifikant mit einer längeren Dauer bis zum Therapieversagen verbunden (HR 0,40; 95% KI 0,19 - 0,81; P = 0,01).

Es zeigte sich ein nicht signifikanter Trend zu einer geringeren Entwicklung von Anti-Drug-Antikörpern unter der Kombinationstherapie (Risikoverhältnis 0,72 bei Infliximab und 0,71 bei Adalimumab). Dieser Trend steht im Einklang mit Studien an Erwachsenen und ergänzt die pädiatrische Literatur zu diesem Thema erheblich, so die Wissenschaftler.

Es wurden keine Unterschiede bei den patientenberichteten Endpunkten festgestellt. Bei der Kombinationstherapie traten erwartungsgemäß etwas mehr unerwünschte Ereignisse auf, jedoch weniger schwerwiegende unerwünschte Ereignisse.

Gemeinsame Entscheidungsfindung

Kappelman wies darauf hin, dass die Studie nicht auf die Beantwortung der Frage "was ist besser - Adalimumab plus Methotrexat oder Infliximab allein?" ausgelegt war. "Dies ist ein Gebiet für zukünftige Forschung. Zum jetzigen Zeitpunkt sind wir der Meinung, dass es sich um eine individuelle Entscheidung handelt, und dass eine angemessene Beratung für die gemeinsame Entscheidungsfindung erforderlich ist", erklärte er.

Insgesamt legten die Ergebnisse "bei Morbus Crohn von Kindern die Erwägung einer Kombinationstherapie für Adalimumab-Patienten, nicht aber für Infliximab-Patienten nahe", so Kappelman und Kollegen.

Die Studie wurde durch Zuschüsse des Patient-Centered Outcomes Research Institute, des Helmsley Charitable Trust und des National Institute of Arthritis and Musculoskeletal and Skin Diseases finanziert. 

Der Beitrag ist im Original erschienen auf Medscape.com und von Dr. Petra Kittner übersetzt worden.