Morbus Alzheimer: Prävention oder Therapie durch Impfungen und Antiinfektiva?

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Möglicherweise wird die Pathogenese der Alzheimer-Krankheit mit der charakteristischen Amyloid-Akkumulation und den Plaques durch Infektionen mit Viren oder anderen Erregern getriggert. US-Forscher haben kürzlich weitere Belege dafür gefunden, dass an dieser Hypothese, die schon seit einigen Jahren „kursiert“, etwas dran sein könnte. Das nährt natürlich Hoffnungen, etwa auf ein Therapie mit Antiinfektiva. Was die Wissenschaftler der Studie in Tierversuchen festgestellt haben, ist: Beta-Amyloide können vor Infektionen mit Bakterien schützen, spielen also womöglich eine Rolle in der körpereigenen Abwehr („Science Translational Medicine").

Keine neue Hypothese

Die Vorstellung der Harvard-Wissenschaftler ist die, dass mit dem Alter die Blut-Hirn-Schranke durchlässiger werde, wofür es auch Belege gibt. Viren und andere Erreger könnten dann leichter in das Gehirn gelangen; mit Hilfe von Amyloid würden sie jedoch „eingefangen“, so ähnlich wie Fliegen im klebrigen Netz einer Spinne. Die Folge: Der Erreger im „Amyloid-Netz" stirbt ab, übrig bleiben akkumuliertes Amyloid und Plaques. Die Hypothese der Forscher von der Bedeutung des Amyloids für die körpereigene Abwehr ist, wie bereits erwähnt, nicht neu: Bereits vor rund sechs Jahren fanden die Forscher in Versuchen mit Zellkulturen Hinweise dafür. Und zwar fiel dem Team um Rudolph Tanzi und Robert Moir vom Massachusetts General Hospital in Boston auf, dass Beta-Amyloide in Zellkulturen eine ähnliche Wirkung haben wie das antimikrobielle Protein LL-37. Ein genetischer Mangel dieses Eiweißes kann zu tödlichen Infektionen führen.

„Interessant und provokativ“

Für ihre aktuellen Experimente modifizierten die Wissenschaftler um Professor Robert D. Moir und Professor Rudolph E. Tanzi Mäuse genetisch so, dass diese humanes Beta-Amyloid bildeten. Darauf hin wurden die Tier-Hirne mit Salmonellen infiziert; laut Tanzi bildeten sich über Nacht Amyloid-Plaques, der ganze Hippokampus war voller Plaques, und jeder Plaque enthielt ein Bakterium. Erstaunlicherweise überlebten die Mäuse die erzeugte Typhus-Meningitis. Weitere Versuche mit Würmern (C. elegans) zeigten, dass diese Würmer dank Beta-Amyloid Infektionen mit Candida-Pilzen überlebten. 

Diese experimentellen Befunde und die Hypothese von Tanzi und Moir seien „interessant und provokativ“, so der Radiologe und Alzheimer-Forscher Dr. Michael W. Weiner (University of California, San Francisco). Es sei ein wirklich „innovative und neuartige“ Studie, so auch der Neurologe Professor Dr. David Holtzman (Washington University School of Medicine in St. Louis). Die Hypothese von Tanzi und Moir sei „derzeit sehr hypothetisch, aber sie mache Sinn“, sie sei stimmig, kommentierte auch der Alzheimer-Forscher Dr. Berislav Zlokovic (Zilkha Neurogenetic Institute at the University of Southern California); Zlokovic ist jener Wissenschaftler, der herausgefunden hat, dass die Blut-Hirn-Schranke um den Hippokampus mit dem Alter „durchlässiger“ wird, so dass Erreger leichter in diese Hirnstruktur gelangen könnten („Neuron“).

Mehr Aufmerksamkeit für Viren und Bakterien?

Die Harvard-Forscher stehen mit ihren Vermutungen zur Rolle von Erregern bei der Alzheimer-Krankheit nicht alleine dar. In der Forschung zur Alzheimer-Pathogenese sollte die Bedeutung von Infektions-Erregern wie etwa Herpes-Simplex-Viren vom-Typ 1 stärker beachtet werden. Das hat erst vor wenigen Monaten eine Gruppe von 31 Wissenschaftlern aus den USA, Kanada und Europa in einem „Editorial“ im „Journal of Alzheimer’s Disease“ (JAD) empfohlen. Es gebe inzwischen einige wissenschaftliche Befunde, die dafür sprächen, dass Infektions-Erreger an der Pathogenese der Alzheimer-Erkrankung beteiligt seien, so die Wissenschaftler, darunter die britische Neurobiologin Professor Ruth Itzhaki sowie der Ulmer Neuroanatom und Alzheimer-Forscher Professor Heiko Braak.

Es gebe unstrittige Evidenz dafür, dass an der Alzheimer-Pathogenese Infektions-Erreger beteiligt seien; wir könnten diese Evidenz nicht weiter ignorieren, so Professor Douglas Kell von der Universität von Manchester, einer der Autoren des Editorials im „JAD“. „Wir denken zwar, dass das Amyloid eine Rolle spiele, aber eine sekundäre als Reaktion auf eine intiale Entzündung,“ so auch Professor Brian Balin (Center for Chronic Disorders of Aging in Philadelphia), ebenfalls einer der Autoren des Editorials. Ruth Itzhaki und Heiko Braak hegen - ebenso wie einige andere Forscher - diese Vermutung schon seit einigen Jahren. Mit dem Beweis dieser Hypothese könnten sich natürlich neue Chancen in der Therapie und auch Prävention der zerebralen Erkrankung bieten. Und: Ihr Beweis hätte sicher auch Konsequenzen für Chirurgie und Transfusionsmedizin.

Zu den wissenschaftlichen Befunden, die für eine wichtige Rolle von Erregern wie insbesondere HSV-1 sprechen, zählen außer den aktuellen Befunden von Tanzi und Moir:  In das Gehirn gelangt HSV-1 häufig über den Nervus olfactorius, der zum lateralen entorhinalen Kortex (im medialen Temporallappen) führt, von dem aus sich auch die so genannte Alzheimer-Pathologie im Gehirn verbreitet. Dieser Befund ist insofern relevant, da Riechstörungen als ein Frühsymptom der Alzheimer-Krankheit  gelten („Neurologe“)Herpes-simplex-Viren vom Typ 1 können eine Enzephalitis verursachen, bei der - wie bei der Alzheimer-Erkrankung - unter anderen das limbische System betroffen ist und kognitive sowie affektive Prozesse beeinträchtigt sein können. Schon 1997 erschien im „Lancet“ eine Studie von Ruth Itzhaki, wonach die Kombination von HSV-1 im Gehirn plus die Risikogen-Variante APOE4 möglicherweise das Eindringen von HSV-1 in die Neuronen erleichtere. 2006 ergaben dann Tierexperimente spanischer Wissenschaftler, dass nach einer HSV-1-Infektion Mäuse-Hirne mit der APOE-Variante im Vergleich zu Versuchts-Tieren ohne die Variante 14 mal so viel Virus-DNA enthielten. 2007 zeigten Itzhaki und ihre Mitarbeiter dann, dass es bei Mäusen nach einer HSV-1-Infektion zu einer Akkumulation von Amyloid-Plaques kommt.

Bislang nur Grundlagenforschung und eine Hypothese

Andere Alzheimer-Forscher sind bislang allerdings skeptisch. Die Ansichten der Autoren um Ruth Itzhaki und Heiko Braak seien die einer Minderheit, so etwa der britische Neurowissenschaftler Professor John Hardy (University College London) in der britischen Tageszeitung „The Telegraph“.  Das Ganze ist schließlich noch Grundlagenforschung; nicht jeder, der an einer Meningoenzephalitis, etwa durch Herpes-Viren, erkrankt, entwickelt ein Übermaß an neurotoxischen Beta-Amyloid. Vermutlich ist auch die Fähigkeit des Gehirns wichtig, toxische Eiweiße zu „entsorgen“. Dass bei der Alzheimer-Erkrankung die „Müllabfuhr“ des Gehirns nicht ausreichend effizient arbeitet, ist ebenfalls schon in experimentellen Studien festgestellt worden. Bei Trägern des ApoE2-Gens soll diese „Entsorgungsmaschinerie“ gut funktionieren, bei Trägern des Alzheimer-Risikogens ApoE4 dagegen schlecht.

Andere Alzheimer-Forscher sind bislang allerdings skeptisch. Die Ansichten der Autoren um Ruth Itzhaki und Heiko Braak seien die einer Minderheit, so etwa der britische Neurowissenschaftler Professor John Hardy (University College London) in der britischen Tageszeitung „The Telegraph“.  Das Ganze ist schließlich noch Grundlagenforschung; nicht jeder, der an einer Meningoenzephalitis, etwa durch Herpes-Viren, erkrankt, entwickelt ein Übermaß an neurotoxischen Beta-Amyloid. Vermutlich ist auch die Fähigkeit des Gehirns wichtig, toxische Eiweiße zu „entsorgen“. Dass bei der Alzheimer-Erkrankung die „Müllabfuhr“ des Gehirns nicht ausreichend effizient arbeitet, ist ebenfalls schon in experimentellen Studien festgestellt worden. Bei Trägern des ApoE2-Gens soll diese „Entsorgungsmaschinerie“ gut funktionieren, bei Trägern des Alzheimer-Risikogens ApoE4 dagegen schlecht.

Vorschlag: eine kleine Pilotstudie

Itzhaki und ihre Mitautoren schlagen nun eine kleine klinische Pilot-Studie vor, in der geprüft werden sollte, ob HSV-1-positive Patienten mit leichter Alzheimer-Erkrankung plus der APOE4-Variante neurologisch von einer antiviralen Therapie profitieren. Immerhin hat bereits 2011 ein Team um die britische Neurobiologin an Zellkulturen gezeigt, dass die antivirale Wirkstoffe Acyclovir, Penciclovir und Foscarnet die Amyloid-Akkumulation reduzieren können. Ob das aber auch bei kranken Menschen funktionieren und ihnen wirklich nutzen würde, ist selbstverständlich sehr hypothetisch. Doch laut Konfuzius „ist es besser, ein einziges kleines Licht anzuzünden, als die Dunkelheit zu verfluchen".