Mibs, Mabs und Nabs: auch 2018 wieder im Fokus

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Als Georges Köhler und Cesar Milstein am 17. Mai 1975 einen Bericht mit dem Titel „Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity“  beim Wissenschaftsmagazin „Natureeinreichten, der dann im August veröffentlicht wurde, ahnten sie wahrscheinlich schon, dass ihre Forschungsbefunde nicht im wissenschaftlichen Elfenbeinturm „versauern“ werden, für die sie - gemeinsam mit Niels Jerne - 1984 den Medizin-Nobelpreis erhielten. So schrieben sie am Ende ihres Beitrages, dass ihre neuartigen Zellkulturen „nützlich für den medizinischen und industriellen Gebrauch sein könnten“. Das war allerdings, wie es in der „Zeit“ hieß, „eine der großen Untertreibungen der modernen Wissenschaft“. Denn längst sind monoklonale Antikörper fester Bestandteil in der medizinischen Diagnostik und Therapie, ob nun in der Rheumatologie und Neurologie oder in der Kardiologie und vor allem Onkologie. Auch in diesem Jahr werden solche Therapien wieder im Fokus stehen, so etwa Antikörper für Migräne-Patienten, und  zwar die Antikörper gegen das „Calcitonin gene related peptide“ (CGRP) oder dessen Rezeptor.

Ante portam: Antikörper gegen Migräne

Schon in der klinischen Entwicklung weit vorangeschritten sind zum Beispiel Eptinezumab, Erenumab, Galcanezumab, Fremanezumab sowie Ubrogepant. Kein Antikörper gegen CGRP, aber ebenfalls in der letzten Phase der klinischen Prüfung, ist der oral verabreichte 5-HT1F-Rezeptoragonist Lasmiditan, der auf einen Serotoninrezeptor wirkt.

Positive Phase-3-Daten sind unter anderem kürzlich zu Erenumab und Fremanezumab erschienen, in denen sich die beiden Antikörper als wirksame Substanzen zur Therapie bei episodischer und chronischer Migräne erwiesen haben. In der einen Studie  erhielten fast 1000 Patienten mit episodischer Migräne monatlich entweder Erenumab (subkutan, 317 Patienten 70 und 319 Patienten 140 mg) oder ein Placebo (n = 319). Zu Beginn der Studie hatten die Patienten im Mittel monatlich 8,3 Migräne-Tage. Ergebnis: In den Monaten vier bis sechs war die Reduktion der Migräne-Tage in den zwei Verum-Gruppen größer als in der Placebo-Gruppe ( 3, 2 und 3,7 versus 1,8 Tage). 

In der zweiten Studie erhielten über 1000 Patienten mit chronischer Migräne entweder Fremanezumab (675 mg zu Beginn, dann 225 mg alle drei Monate oder monatlich) oder ein Placebo. Ergebnis: Auch in dieser Studie reduzierte das Verum-Präparat die Zahl der Kopfschmerz-Tage stärker als das Placebo. Nach drei Monaten betrug die Reduktion in den Verum-Gruppen 4,3 und 4,6 Tage, in der Placebo-Gruppe 2,5 Tage. 

Eine wichtige Erkenntnis aus beiden Studien sei, dass der therapeutische Effekt der Antikörper rasch einsetze, schrieb dazu Professor Andrew D. Hershey (University of Cincinnati College of Medicine) in einem begleitenden Editorial Außerdem seien einige Patienten vollständig kopfschmerz-frei geworden. Noch zu klären sei nun, ob der therapeutische Effekt nach Absetzen der Medikation anhalte oder ob eine dauerhafte Pharmakotherapie erforderlich sei.

Positive Studien-Daten bei episodischer und chronischer Migräne gibt es auch für  Galcanezumab (subkutan 120 oder 240 mg). An den beim letzten Jahrestreffen der „American Headache Society“ in Boston präsentierten placebo-kontrollierten Phase-3-Studien EVOLVE-1 und EVOLVE-2 nahmen über 1700 Patienten mit episodischer Migräne teil. In der Studie EVOLVE-1 sank die Zahl in der Antikörper-Gruppe innerhalb von sechs Monaten im Mittel um 4,7 und 4,6 Tage, in der Placebo-Gruppe um 2,8 Tage. Ähnliche Ergebnisse wurden in der EVOLVE-2-Studie erzielt (4,3 und 4,2 versus 2,3 Tage). Auch bei sekundären Endpunkten schnitten Patienten mit dem Antikörper besser ab als jene mit dem Placebo. Ebenso signifikant waren die Ergebnisse in der dritten Studie (REGAIN), in der Galcanezumab bei Patienten mit chronischer Migräne gestestet wurde. Ähnlich weit vorangeschritten ist Eptinezumab; es befindet sich bei der chronischen Migräne ebenfalls in der letzten Phase der klinischen Prüfungen (PROMISE-Studien-Programm). Die Phase-3-Studie PROMISE 2 soll im Juni dieses Jahres abgeschlossen sein.

Kombitherapien mit Antikörpern: Hoffnungsträger in der Onkologie

Reichlich Gesprächsstoff werden in diesem Jahr aller Voraussicht nach wieder  Krebs-Mittel bieten, darunter auch Antikörper wie die bereits verfügbaren Checkpoint- und PD-1-Hemmer. Von diesen Immuntherapeutika ist inzwischen belegt, dass sie bei mehreren unterschiedlichen progressiven Tumoren wirksam sind. Allerdings bremsen diese Wirkstoffe nur bei einem Teil der Patienten das Tumor-Wachstum, bei manchen Patienten ist sogar eine besonders ausgeprägte Progression beobachtet worden.

Onkologen hoffen nun, die wachstumshemmende Wirkung dieser Antikörper durch die Kombination mit anderen Substanzen verstärken zu können. Besonders vielversprechend scheinen Hemmstoffe der Indoleamine-2,3-Dioxygenase (IDO) zu sein, etwa Epacadostat. IDO „schaltet“ die T-Zellen ab, so dass diese die Krebszellen nicht bekämpfen können. Epacadostat unterdrückt die IDO-Produktion. Daten, die auf dem letzten US-amerikanischen Krebs-Kongress (ASCO) vorgestellt wurden, zeigten, dass der IDO-Hemmer bei Nieren- und Bronchial-Karzinomen die Ansprechraten auf PD-1-Hemmer erhöhen und das Tumor-Volumen reduzieren kann. Ein Pluspunkt sei auch, dass die Kombination der IDO- mit PD-1-Hemmern relativ verträglich zu sein scheine und weniger toxisch als die Kombination der PD-1-Hemmer mit anderen Krebs-Mitteln, so der Tumor-Forscher und Immunologe Professor Thomas Gajewski von der Universität von Chicago. 

Geprüft wird der IDO-Hemmer Epacadostat in Kombination mit PD-1-Hemmern von mehreren Unternehmen bei unterschiedlichen Tumoren, so etwa mit Nivolumab und Durvalumab beim NSCLC und in der Studie Echo-301 beim Melanom mit Pembrolizumab. Ein neues Immuntherapeutikum, das ebenfalls mit einem verfügbaren Antikörper (Nivolumab) kombiniert wird, ist der LAG-3-Hemmer (lymphocyte-activation gene 3) Relatlimab, der so ähnlich wie die PD-1-Hemnmer  auf die T-Zellen wirkt. 

Fazit

So vielversprechend die neuen Antikörper, IDO-Hemmer und Kombinationstherapien auch sind oder erscheinen: Wie meist bei neuen Wirkstoffen und Therapien fehlen noch Langzeit-Daten und -Erfahrungen. Bei den onkologischen Kombinationstherapien mit IDO-Hemmern liegen bislang sogar nur wenige Daten aus relativ kleinen Studien vor; viele Fragen zu den möglichen Wirkungen auf das Immunsystem sind noch nicht beantwortet. Gesichert dürfte allerdings schon jetzt sein: Ein zentrales Thema, wahrscheinlich sogar ein richtiges „Aufregerthema“, werden bei den kommenden neuen Therapien wieder die Kosten sein.