Melanom:  HDAC8 reguliert Resistenz gegenüber BRAF-Inhibitoren

  • Emmons MF & al.
  • Cancer Res
  • 15.04.2019

  • von Deepa Koli
  • Studien – kurz & knapp
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Erkenntnis

  • Bei Melanomen, die multiplen Stressoren, wie einer BRAF-Inhibitortherapie, Hypoxie und UV-Bestrahlung, ausgesetzt sind, steigt die Expression von Histon-Deacetylase 8 (HDAC8) an.
  • Der Aufbau der Resistenz wird durch die Aktivierung von Rezeptortyrosinkinasen vermittelt.
  • HDAC8-spezifische Inhibitoren könnten die Resistenz gegenüber einer BRAF-Inhibitortherapie begrenzen.

Warum das wichtig ist

  • Viele Patienten mit Melanom entwickeln irgendwann einmal eine Arzneimittelresistenz.
  • Die Ergebnisse rechtfertigen die Entwicklung selektiverer und wirkungsvollerer HDAC8-Inhibitoren, mit denen die phänotypische Umstellung der Melanomzellen begrenzt werden könnte.

Wesentliche Höhepunkte

  • Die HDAC8-Expression war durchgehend höher in BRAF-resistenten Melanom-Zelllinien.
  • Ein HDAC8-Inhibitor stellte bei Melanom-Zelllinien, die gegenüber Vemurafenib resistent geworden waren, die Sensitivität gegenüber dem BRAF-Inhibitor wieder her.
  • Eine HDAC8-Überexpression regulierte bei arzneimittelnaiven BRAF-mutierten Melanom-Zelllinien die Epithelial-mesenchymale Transition (EMT) und die Signaltransduktion von MAPK und AP-1.
  • Das Auftreten von HDAC8 verändert die basale Phosphorylierung multipler Rezeptortyrosinkinasen (RTK), unter anderem von EGFR, c-MET und FGFR3 und erhöht zudem die C-Jun-Phosphorylierung nach Behandlung mit einem BRAF-Inhibitor.
  • Die Aktivierung von RTK kurbelt die HDAC8-vermittelte BRAF-Inhibitorresistenz an und führt so zur MAPK-Signaltransduktion.
  • HDAC8 erhöht die MAPK-Aktivität in Melanom-Zellen durch Deacetylierung von C-Jun.
  • In isogenen Melanomzellen von Mäusen hemmten BRAF- und HDAC-Inhibitoren zusammen, im Vergleich zu jedem Wirkstoff allein, das Tumorwachstum und waren mit einem dauerhaften Ansprechen assoziiert.