Lange Zeit unterschätzt: die Herzinsuffizienz bei Diabetes-Patienten

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In Studien mit neuen Antidiabetika müsste die Herzinsuffizienz sehr viel mehr beachtet werden, forderten bereits vor einigen Jahren die Professoren John McMurray (Universität von Glasgow) und Marc Pfeffer (Harvard Medical School in Boston) im Fachmagazin „The Lancet Diabetes & Endocrinology“ . Für diese Forderung gab und gibt es gute Gründe: Die Prävalenz des Typ-2-Diabetes unter Patienten mit Herzinsuffizienz steigt und liegt in klinischen Studien bereits bei 40 Prozent. Außerdem ist die Herzinsuffizienz inzwischen die häufigste kardiovaskuläre Komplikation bei Typ-2-Diabetes-Kranken. Patienten mit Diabetes hätten etwa doppelt so häufig eine Herzinsuffizienz wie Patienten ohne Diabetes, berichten Dr. Katharina Schütt und ihre Mitautoren (alle von der Universitätsklinik Aachen) in einem aktuellen Beitrag Bereits ein „Prädiabetes“ sei mit einem hohen Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz assoziiert. Ein hoher Prozentsatz von Patienten mit Herzinsuffizienz leide an einem Prädiabetes oder einem manifesten Diabetes. Die Prognose für Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz und Tod sei bei herzinsuffizienten Diabetes-Patienten deutlich schlechter als bei Herzinsuffizienz-Patienten ohne Diabetes; dies gelte sowohl bei erhaltener als auch bei reduzierter linksventrikulärer Funktion.  Zwischen 12 und 15 Prozent pro Jahr liege das Risiko für eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz oder kardiovaskulärem Tod. Von den Diabetes-Patienten, die wegen einer Herzinsuffizienz hospitalisiert werden müssten, stürben innerhalb von drei bis fünf Jahren 30 bis 50 Prozent.

Mehrere Studien zeigen Schutz vor Herzinsuffizienz

Das sind alles andere als positive Botschaften. Es gibt allerdings nicht nur Negatives zu berichten: Neue Antidiabetika sind offenbar nicht nur keine - wie lange befürchtet - Gefahr für Herz und Gefäße; manche können einigen Studien zufolge sogar der Entwicklung einer Herzinsuffizienz entgegenwirken. So schützen zum Beispiel laut einer aktuellen Metaanalyse  offenbar insbesondere Gliflozine Typ-2-Diabetiker vor einer Herzinsuffizienz. Berechnungen ergaben für die SGLT-2-Hemmer den stärksten Effekt auf die herzinsuffizienz-bedingte Hospitalisierungsrate: Die relative Risikoreduktion im Vergleich zu Placebo betrug 44 Prozent). Auch im Vergleich zu DPP-4-Hemmern und GLP-1-Agonisten schnitten die Gliflozine mit einer RR von 41 und 50 Prozent besser ab. Im Gegensatz zu den SGLT-2-Hemmern hatten weder DPP-4-Hemmer noch GLP-1-Agonisten einen statistisch signifikanten Effekt auf die Hospitalisierungsrate. 

Außer dieser Metaanalyse sprechen vor allem große Einzel-Studien für einen Herzinsuffizienz-Schutz durch Gliflozine, und zwar die vor drei Jahren publizierte EMPAG-Reg-Outcome-Studie  und eine Subanalyse dieser Zulassungsstudie. Zu den relevanten Einzel-Studien zählen zudem die CANVAS-Studien mit Canagliflozin. Die Studien zeigten für beide SGLT-2-Hemmer eine signifikante Reduktion der Hospitalisierungsraten infolge einer Herzinsuffizienz - und zwar bereits nach wenigen Wochen Therapie. Die hier zugrunde liegenden Mechanismen sind jedoch noch nicht völlig geklärt. Der rasch eintretende Nutzen spricht für den diuretischen Effekt als relevanten Mechanismus.

Gestützt wurden die Ergebnisse der Phase-3-Studien dann durch die Resultate der Beobachtungsstudie CVD‐REAL. An der Studie nahmen über 300 000 Patienten aus sechs Ländern (USA, Deutschland, Dänemark, Norwegen, Schweden und Großbritannien) teil. Verglichen wurden die Daten von 154 528 Diabetes-Patienten, die erstmals mit Canagliflozin, Dapagliflozin oder Empagliflozin behandelt wurden, mit den Daten von ebenso vielen Patienten, die andere Antidiabetika  erhielten. Nur rund 13 Prozent der Diabetes-Patienten hatte eine bekannte kardiovaskuläre Erkrankung. Die Berechnungen ergaben eine relative Reduktion des herzinsuffizienz-bedingten Klinikaufenthalte in der Gruppe mit den SGLT-2-Hemmern um signifikante 39 Prozent; bei der Gesamt-Mortalität errechneten die Autoren eine Reduktion um signifikante 51 Prozent. Bei der Kombination beider Parameter (Klinikaufentahlt und Tod) ergab sich eine Reduktion um 46 Prozent. Auch eine Substudie der Beobachtungsstudie CVD-REAL stützte die Annahme, dass SGLT-2-Hemmer kardioprotektiv sind. So hatten Diabetes-Kranke, die SGLT-2-Hemmer, in diesem Fall überwiegend Dapagliflozin, erhielten, im Vergleich zu Patienten mit anderen Antidiabetika weniger schwere kardiovaskuläre Komplikationen und eine geringere kardiovaskuläre Mortalität. Die relative Risikoreduktion betrug bei den schweren kardiovaskulären Ereignissen 22 Prozent, bei der kardiovaskulären Mortalität 47 Prozent. Darüber hinaus ging die SGLT-2-Hemmer-Therapie mit einer geringeren Gesamt-Mortalität einher (relative Risikoreduktion 49 Prozent) sowie weniger Krankenhausaufenthalten wegen Herzinsuffizienz (minus 30 Prozent). Nicht-tödliche Herzinfarkte und Schlaganfälle waren allerdings in der Gliflozin-Gruppe nicht seltener.

Noch unklar: Nutzen bei manifester Herzinsuffizienz

Die Daten sprechen zwar dafür, dass Gliflozine vor einer Herzinsuffizienz schützen können. Aber eine zentrale und noch nicht geklärte Frage ist die, ob auch Patienten mit bereits manifester Herzinsuffizienz profitieren. Denn in den Studien EMPA‐REG OUTCOME und CANVAS war der Anteil der Diabetes-Patienten mit Herzinsuffizienz (etwa zehn Prozent) relativ gering. In den aktuellen ESC-Leitlinien wird demzufolge darauf hingewiesen, dass Empagliflozin der Entwicklung einer Herzinsuffizienz vorbeugen könne, aber nicht, dass Gliflozine zur Therapie bei manifester Herzinsuffizienz geeignet seien. Unklarheiten gibt es auch dazu, welche Bedeutung die unterschiedlichen Herzinsuffizienz-Formen (mit erhaltener oder reduzierter linksventrikulärer Auswurfleistung) für den Nutzen der Gliflozine haben könnten. Klarheit sollen Studien bringen, an denen Patienten mit erhaltener und verminderter Auswurfleistung teilnehmen, so etwa die Studien EMPEROR‐ PRESERVED  und REDUCED . Eine weitere Frage lautet zudem, ob SGLT-2-Hemmer auch für herzinsuffiziente Patienten ohne Diabetes geeignet sind. Von großem Interesse sind darüber hinaus fixe Kombinationstherapien aus DPP-4-Hemmern und Gliflozinen. Um hier bereits valide Aussagen zum kardiovaskulären Nutzen zu treffen, fehlt es allerdings noch an Studien-Daten. Auch hier sollten weitere Studien für Klarheit sorgen.

Vielleicht wunderbare Mittel, aber sicher keine Wundermittel

Bei aller Freude über die positiven Aspekte der Gliflozine - ist selbstverständlich zu beachten, dass auch sie - so wie viele andere modernen Wirkstoffe - drei Seiten haben - eine positive und eine unklare Seite sowie eine negative Seite, womit die Nebenwirkungen der Gliflozine, etwa Mykosen, gemeint sind. Erst kürzlich hat die US-amerikanische Arzneimittelbehörde ( Food and Drug Administration ) auf das Risiko für eine nekrotisierende Fasziitis des Perineums bei Patienten hingewiesen, die mit SGLT-2-Hemmern behandelt werden. Eine nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän oder Morbus Fournier) ist zwar eine seltene, aber lebensbedrohliche bakterielle Infektion. Die Gliflozine mögen zwar wunderbare Medikamente sein. Doch von Wundermitteln für herzkranke Diabetiker , wie es schon mal hieß, sollte dennoch besser nicht die Rede sein.