Kurzzeitfasten macht maligne Tumore empfindlicher für die Checkpoint-Inhibition

  • Nature Cancer

  • von Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Eine Fastenperiode von zwei bis drei Tagen sensibilisiert Tumoren für die Effektivität von Immuntherapien. Im Tiermodell konnte eine synergistische Wirkung zwischen einer vorübergehenden Nahrungskarenz und einem Ansprechen auf Checkpoint-Inhibitoren klar belegt werden. Da es in Bezug auf die Wirkmechanismen dieser Synergie starke Parallelen zum Menschen gibt, wären zeitnahe klinische Prüfungen sinnvoll.

Hintergrund
Insulinähnliche Wachstumsfaktoren ( Insulin-like growth factors , IGF 1 und -2 ) sind Polypeptide mit Sequenzhomologien zu Insulin. Sie kurbeln die Proliferation und Differenzierung von Zellen mit IGF-Rezeptoren (IGF-R) an. Dazu gehören häufig Tumorzellen, zum Beispiel des Melanoms oder des Lungenkarzinoms. Die IGF-1-Konzentrationen im Blut von höheren Wirbeltieren sind unter anderem abhängig von der Ernährung. Frühere Untersuchungen hatten ergeben, dass Fastenperioden mit einer verminderten Bildung von IGF-1 assoziiert sind, auch beim Menschen . Deshalb wird intensiv untersucht, ob es Synergien geben könnte zwischen einer Verminderng der IGF1-Konzentrationen im Blut und der Antitumorwirkung von Krebsmedikamenten. Forscher der Universität Pamplona haben diese Frage mit Checkpoint-Inhibitoren als Krebsmedikament im Mausmodell untersucht.

Design

  • Implantation von KRAS-abhängig wachsenden Zellen eines Lungenkarzinoms in syngene (genetisch identische) Mäuse
  • Fastenperioden der Mäuse, zum Beispiel an den Tagen 14-16, 19-21 und 20-21 nach Tumorinokulation
  • Subkutane Injektion von PD-1-Checkpoint-Inhibitoren innerhalb und außerhalb von Fastenperioden, beginnend frühestens ab Tag 14 nach Tumorinokulation
  • Bestimmung der IGF1-Konzentrationen, der IGF1-R-Expression auf Tumorzellen und des Tumorvolumens
  • Charakterisierung der Immunzellopulationen

Hauptergebnisse
Die Kombination einer Fastenperiode mit Injektionen eines PD-1-Checkpoint-Inhibitors hatte eine deutlich stärkere zytoreduktive Wirkung auf den Tumor als Injektionen außerhalb der Fastenperioden. Doppelt so viele Mäuse überlebten ohne Wiederauftreten des Tumors, wenn die Arzneimittelinjektionen innerhalb der Fastenperiode (nach mindestens 1 Tag Fasten) erfolgten im Vergleich zu einer Therapie außerhalb von Fastenperioden.

Die Konzentrationen von IGF1 sanken während des Fastens und ebenso die Expression der IGF1-Liganden (IGF1-R) auf Tumorzellen.

Die Kombination von Fasten mit Checkpoint-Inhibitor-Injektionen bewirkte eine Veränderung der Immunzellpopulationen: Die Zahlen der tumorinfiltrierenden CD8+ T-Zellen und der natürlichen Killerzellen nahmen zu, die der CD4+ T-Zellen im Tumor nahm ab, darunter vor allem die Zahl der CD4+ Treg-Zellen. Treg-Zellen regulieren die Immunantwort herunter.

Klinische Bedeutung
Vergleichsweise hohe IGF1-Konzentrationen in Blut und Plasma sind nicht nur im Tiermodell, sondern auch beim Menschen häufig mit Malignomen assoziiert, zum Beispiel bei Patienten mit fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen. Die Erkenntnisse aus Studien im Tiermodell kombiniert mit Analogien, die es zum Menschen gibt, sollten nach Meinung der Autoren zur zeitnahen Planung von klinischen Studien führen. In diesen sollten das Kurzzeitfasten oder alternativ auch die Applikation von IGF-1-Modulatoren in Kombination mit Checkpoint-Inhibitoren bei Krebspatienten untersucht werden.

Finanzierung: öffentliche Mittel