Kleine Studie liefert ermutigendes Signal zur Antisense-Therapie der Huntington-Krankheit

  • New England Journal of Medicine

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Ein maßgeschneidertes Oligonukleotid, das Patienten mit der Huntington-Krankheit intrathekal verabreicht wurde, scheint sicher und senkte dosisabhängig die Konzentration des Huntingtin-Proteins in der Zerebrospinalflüssigkeit.

Hintergrund

Die Behandlungsoptionen für Patienten mit der Huntington´schen Krankheit sind äußerst begrenzt und auf die Linderung der Symptomatik gerichtet. Da es sich um eine monogene Erkrankung mit genau charakterisierter Ursache handelt, könnte die Reduktion der Messenger-RNA für das dysfunktionale und toxische, mutierte Huntingtin-Protein durch komplementäre Oligonukleotide (Antisense-RNA) einen neuen Therapieansatz darstellen.

Design

Randomisierte, doppelblinde Studie der Phase 1 – 2a mit ansteigenden Dosen von HTTRX bei 46 Erwachsenen zwischen 25 und 65 Jahren mit früher Huntington-Krankheit. HTTRX ist ein intrathekal verabreichtes Antisense-RNA-Molekül, das die Huntingtin-RNA binden und deren Abbau fördern soll. Es wurde 4 Mal im Abstand von einem Monat als intrathekale Bolusinjektion verabreicht. Das primäre Studienziel war die Sicherheit des Präparates, sekundär wurde die Pharmakokinetik von HTTRX in der Zerebrospinalflüssigkeit bestimmt, außerdem dessen Konzentration als exploratorischer Endpunkt.

Ergebnisse

  • Alle Patienten erhielten HTTRX in allen 4 getesteten Konzentrationen (10 mg – 120 mg).
  • Nebenwirkungen wurden zwar von 98 % aller Patienten berichtet, darunter Kopfschmerzen nach etwa 10 % aller Lumbalpunktionen. Schwere Nebenwirkungen unter HTTRX gab es aber keine, ebenso wenig klinisch relevante Veränderungen von Laborwerten.
  • In der Zerebrospinalflüssigkeit der Patienten wurde bis zu Dosen von 60 mg eine dosisabhängige Reduktion des Huntington-Proteins festgestellt, und zwar durchschnittlich:
    • 10 % unter Plazebo
    • 20 % mit 10 mg HTTRX
    • 25 % mit 30 mg HTTRX
    • 28 % mit 60 mg HTTRX
    • 42 % mit 90 mg HTTRX und
    • 38 % mit 120 mg HTTRX

Klinische Bedeutung

Obwohl es sich nur um eine Studie der Phase 1 – 2a handelt, ist das Ergebnis ermutigend. Ob sich aus der längerfristigen Absenkung der Huntingtin-Konzentrationen ein klinischer Nutzen ergeben wird, muss in länger angelegten Studien oder zumindest im Vergleich zum natürlichen Verlauf demonstriert werden. Den Teilnehmern wurde angeboten, im Rahmen der Studie HTTRX für weitere 15 Monate unverblindet zu erhalten.

Finanzierung: Ionis Pharmaceuticals, F. Hoffmann-LaRoche.