Kastrationsresistentes Prostata-Ca: Darolutamid verzögert Progression, senkt Mortalität


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaft

Bei Männern mit einem kastrationsresistentem, nicht erkennbar metastasiertem Prostatakarzinom, die anhand eines schnellen Ansteigens der PSA-Werte als Hochrisikopatienten eingestuft werden können, führte die zusätzliche Einnahme des Androgen-Rezeptor-Inhibitors Darolutamid gegenüber Placebo zu einer annähernden Verdoppelung des Metastasen-freien Überlebens auf mediane 40,4 Monate.

Hintergrund

Charakteristisch für das kastrationsresistente Prostatakarzinom sind anhaltend hohe Expression von Androgen-Rezeptoren und Resistenz gegen herkömmliche Androgen-Rezeptor-Inhibitoren. Es besteht dann das Risiko einer Tumorstreuung. Darolutamid ist ein strukturell distinktes Antiandrogen der nächsten Generation, welches mit hoher Affinität an den Androgenrezeptor bindet und stark antagonistisch wirkt.

Design

ARAMIS steht für „Androgen Receptor Antagonizing Agent for Metastasis-free Survival“. Es handelt sich dabei um eine multinationale, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie der Phase 3 zur Wirksamkeit und Sicherheit von Darolutamid bei Männern mit kastrationsresistentem Prostatakrebs, deren PSA-Werte rasch ansteigen, die aber noch keine nachweisbaren Metastasen haben. Teilgenommen haben 1509 Patienten, die unter fortgesetzter Antiandrogen-Therapie im Verhältnis 2:1 randomisiert wurden auf 2 x täglich 300 mg Darolutamid oder Placebo. Der primäre Endpunkt der Studie war das Metastasen-freie Überleben, wobei die Präsenz von Metastasen alle 16 Wochen durch ein unabhängiges Gremium anhand der radiologischen Bilder überprüft wurde.

Hauptergebnisse

  • Die Analyse wurde wie vorausgeplant nach 437 Endpunkten durchgeführt. Zu diesem Zeitpunkt betrug das mediane Follow-Up 17,9 Monate, die mediane Behandlungsdauer mit Darolutamid 14,8 Monate und mit Placebo 11 Monate.
  • Das mediane Metastasen-freie Überleben von Patienten unter Darolutamid wurde mit 40,4 Monaten errechnet - gegenüber 18,4 Monaten unter Placebo. Das entspricht einem Chancenverhältnis (HR) von 0,41 bei einem 95%-Konfidenzintervall von 0,34 – 0,50 (P = 0,001).
  • Bei allen sekundären Endpunkten war Darolutamid mit einem größeren Nutzen verbunden als Placebo:
    • Mortalitätsrisiko HR 0,71; 95%-KI 0,50 – 0,99; P = 0,045
    • Mediane Zeit bis zur Schmerzprogression: 40,3 vs. 25,4 Monate; HR 0,65; 95%-KI 0,53 – 0,79; P
    • Mediane Zeit bis zur zytotoxischen Chemotherapie: nicht erreicht vs. 38,2 Monate; HR 0,43; 95%-KI 0,31 – 0,60; P
    • Mediane Zeit bis zum ersten symptomatischen skelettalen Ereignis: in beiden Gruppen noch nicht erreicht, HR 0,43; 95%-KI 0,22 – 0,84; P = 0,01.
  • Auch bei exploratorischen Endpunkten war Darolutamid überlegen, darunter:
    • Progressions-freies Überleben median 36,8 vs. 14,8 Monate; HR 0,38; 95%-KI 0,32 – 0,45; P
    • mediane Zeit bis zur PSA-Progression 33,2 vs. 7,3 Monate; HR 0,13; 95%-KI 0,11 -0,16; P
  • Die mit mehreren Skalen erhobene Lebensqualität war unter Darolutamid signifikant besser, die Unterschiede zu Placebo waren aber nicht klinisch relevant.
  • Nebenwirkungen (NW) berichteten 83,2 % der Patienten unter Darolutamid und 76,9 % unter Placebo. Die Inzidenz von NW des Schweregrades 5 war mit 3,9 vs. 3,2 % ähnlich, bei den Schweregraden 3 und 4 waren es 24,7 % vs. 19,5 %. Studienabbrüche wg. NW: 8,9 vs. 8,7 %.

Klinische Bedeutung

Eine annähernde Verdoppelung des Metastasen-freien Überlebens, die Überlegenheit bei sämtlichen sekundären und exploratorischen Endpunkten sowie eine nur geringfügig erhöhte Rate an Nebenwirkungen sprechen für den Androgen-Rezeptor-Inhibitor Darolutamid. Der Hersteller Bayer hat angekündigt, einen Zulassungsantrag zu stellen.

Finanzierung: Orion Pharma und Bayer Health Care.