Wenn ein Krebspatient hört, dass die Ärzte nicht mehr viel tun können, vergisst er diese Aussage nie.
Bei Doug Olson wurde 1996 chronische lymphatische Leukämie (CLL) diagnostiziert, also vor über 20 Jahren. Mehrere Jahre lang setzten die Ärzte auf Beobachten und Abwarten. Dann kam es jedoch zu einem Progress, und er musste behandelt werden. Bis 2010 hatte der Krebs so stark mutiert, dass er nicht mehr auf die Standardtherapie ansprach.
Auch Alternativen gab es kaum. Die einzige Behandlung, die damals noch infrage kam, war eine Knochenmarktransplantation. Ohne sie würde er laut seinen Ärzten nur noch ein bis zwei Jahre überleben.
„Ich tat alles, um eine Knochenmarktransplantation zu vermeiden. Wenn sie nicht funktioniert, hast du deine letzte Karte verspielt. Und es ist ein ziemlich heftiger Eingriff“, wie Olson zu Medscape Medical News sagt.
Im Rückblick schätzt sich Olson glücklich, dass er zur richtigen Zeit am richtigen Ort beim richtigen Arzt war. Sein Onkologe war Dr. med. David Porter, der leitende Prüfarzt einer Studie an der University of Pennsylvania, der einen brandneuen Ansatz für die Behandlung von Krebserkrankungen untersuchte: die CAR-T-Zell-Therapie (CAR = chimärer Antigenrezeptor).
Bei der CAR-T-Zell-Therapie werden die eigenen T-Zellen des Patienten gentechnisch verändert, sodass sie einen Rezeptor exprimieren, der auf Proteine abzielt, die sich auf Krebszellen befinden. CAR-T-Zellen werden als „lebende Arzneimittel“ angesehen, da sie sich im Körper ausbreiten und jahrelang – möglicherweise gar ein Leben lang – einsatzbereit bleiben, falls der Krebs wieder zurückkommt.
„Ich war auf jeden Fall fasziniert von dem Ansatz. Er hatte bei Mäusen funktioniert und war etwas, das wirklich klappen könnte“, wie sich Olson in Erinnerung ruft.
Wissenschaft ist für Olson nichts Fremdes. Er hat einen Doktortitel in medizinischer Chemie, war lange Jahre in der In-vitro-Diagnostik tätig und ist zurzeit Chief Executive Officer der Buhlmann Diagnostics Corp.
Er las also den klinischen Prüfplan für die erste Studie zu CAR-T-Zellen am Menschen und stimmte als zweiter Patient einer Teilnahme zu.
Olsons T-Zellen wurden entnommen, gentechnisch verändert, um das auf bösartigen sowie unauffälligen B-Lymphozyten vorkommende Antigen CD19 anzugreifen, und dann im Labor millionenfach vervielfältigt. Nach einer Präkonditionierung mit einer Chemotherapie zur Minimierung der Abstoßung und zur Verstärkung der Ausbreitung der CAR-T-Zellen im Körper erhielt er über drei Tage hinweg mehrere Infusionen mit der neuen Therapie.
Zwei Wochen lang geschah nichts Nennenswertes. Dann kam es zu starken grippeartigen Symptomen – so schlimm, dass er ins Krankenhaus eingewiesen wurde.
Ironischerweise war dies ein Zeichen dafür, dass die CAR-T-Zellen funktionierten. Bei Olson war eine der wichtigsten kurzfristigen Nebenwirkungen der CAR-T-Zelltherapie aufgetreten: das Zytokin-Freisetzungssyndrom. Zu den Symptomen zählen extrem hohes Fieber und ein gefährlicher Abfall des Blutdrucks, was potenziell zu einer Endorganschädigung führen kann.
In den ersten Studien zu diesen Präparaten entwickelten manche Patienten eine so schwere Reaktion, dass sie intensivmedizinisch versorgt werden mussten, einige starben sogar. Im Zuge der Ausweitung der klinischen Erfahrungen ist es aber gelungen, diese Reaktion mithilfe von Steroiden und Antikörpern gegen Interleukin-6 wie beispielsweise Tocilizumab unter Kontrolle zu bringen.
Glücklicherweise ließ die Reaktion bei Olson nach, und er konnte wieder entlassen werden.
Dann kam der „Aha-Moment“. Vier Wochen nach der Verabreichung der CAR-T-Zellen erfuhr Olson, dass er krebsfrei war.
„Ich bekomme immer noch Gänsehaut, wenn ich daran denke“, sagt er. „Dr. Porter sagte mir, das Knochenmark sei komplett gesund. Er könne nirgends eine Krebszelle finden.“
Die Remission dauert bis heute an – 10 Jahre später.
Ausgleich zwischen Risiken und Vorteilen auf lange Sicht
Seit Olsons Behandlung im Jahr 2010 haben sich Langzeitdaten zu diesen neuartigen Therapien angehäuft. Dies ist für die CAR-T-Zell-Therapie aufgrund ihrer Langlebigkeit besonders wichtig. Da es sich dabei um lebendige Zellen handelt, die sich über Jahre im Körper aufhalten, besteht großes Interesse an Langzeitdaten, insbesondere zu den Toxizitätsrisiken.
Die FDA verlangt eine klinische Nachbeobachtung über mindestens 15 Jahre bei Patienten, die mit einer CAR-T-Zell-Therapie oder anderen genetisch modifizierten Zellen behandelt wurden.
Bisher stammen die meisten Erfahrungen mit CAR-T-Zellen aus der gegen CD19 gerichteten Therapie, die laut Dr. med. Nirali Shah, Leiterin der Fachgruppe für bösartige hämatologische Erkrankungen in der Abteilung für pädiatrische Onkologie am National Cancer Institute (NCI), „bemerkenswerte“ Remissionsraten im Bereich von 50 % bis 85 % erzielt.
Sie merkte an, dass die jüngsten Ergebnisse, die bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology vorgestellt wurden, frühere Wirksamkeitsdaten stützen. In der bisher längsten Nachbeobachtung verzeichneten Forscher über 9 Jahre anhaltende Remissionen bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem B-Zell-Lymphom oder CLL, die mit Axicabtagen-Ciloleucel von Kite (Handelsname Yescarta) behandelt wurden, einer von zwei gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zell-Therapien, die von der FDA 2017 zugelassen wurden (die andere ist Tisagenlecleucel von Novartis [Handelsname Kymriah]).
Diese Studie umfasste 43 Patienten und ergab eine Remissionsrate von insgesamt 76 %. 54 % der Patienten erreichten eine komplette Remission, 22 % eine partielle Remission.
Der andere Schwerpunkt ist die langfristige Sicherheit. Einige der langfristigen Nebenwirkungen sind bekannt und behandelbar, andere eher noch theoretisch. Im Mai 2020 veranstaltete das NCI eine interdisziplinäre virtuelle Konferenz zum Thema CAR-T-Zell-Therapien „zur Förderung der kollaborativen Erforschung des subakuten und potenziell langfristigen Toxizitätsprofil dieser Behandlungen“.
„Wir wissen noch wenig über die späten und langfristigen Auswirkungen der CAR-T-Zell-Therapie, weil wir uns erst seit relativ kurzer Zeit mit CAR-T-Zellen beschäftigen“, sagte Dr. med. Merav Bar vom Fred Hutchinson Cancer Research Center in Seattle, Washington.
B-Zell-Aplasie und Risiko für neue Infektionen
Bekannt ist, dass eine B-Zell-Aplasie die häufigste langfristige Nebenwirkung der CAR-T-Zell-Therapie darstellt. Zu einer B-Zell-Aplasie kommt es, wenn eine gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zell-Therapie sowohl gesunde als auch für die Leukämie bzw. das Lymphom verantwortliche bösartige B-Zellen zerstört.
Als wichtige Akteure im Immunsystem stellen B-Zellen einen wesentlichen Schutz vor Viren dar. Bei einer B-Zell-Aplasie handelt es sich also um eine sehr spezifische Art von Immunsuppression. Sie ist im Allgemeinen weniger stark als eine Immunsuppression nach einer Organtransplantation, die mehr oder weniger das gesamte Immunsystem betrifft und ein viel höheres Infektionsrisiko birgt.
Die primäre Frage ist, was passiert, wenn jemand mit B-Zell-Aplasie mit einem neuen Krankheitserreger wie z. B. SARS-CoV-2 konfrontiert wird.
Nach einer Infektion bilden B-Zellen Gedächtniszellen, die durch eine Anti-CD19-Therapie nicht abgetötet werden, sondern lebenslang vorhanden bleiben. Ein Patient wie Olson würde also immer noch Antikörper bilden, um Infektionen zu bekämpfen, denen er vor der Verabreichung der CAR-T-Zell-Therapie begegnet ist, wie zum Beispiel Windpocken in der Kindheit. Jetzt kann er jedoch keine neuen Gedächtniszellen mehr bilden und erhält daher monatlich Immunglobulin-Infusionen, die ihn vor Erregern schützen, mit denen sein Körper bisher nicht konfrontiert war.
Olson nimmt es locker und sagt, er mache sich wegen COVID-19 keine übermäßigen Sorgen. Er hält sich an die empfohlenen Vorsichtsmaßnahmen für einen Mann in seinem Alter. Er trägt eine Maske, wäscht sich häufig die Hände und versucht, Abstand zu anderen Menschen zu halten. Aber er versteckt sich nicht in seinem Haus in New Hampshire.
„Nach meiner Krebsdiagnose habe ich die Einstellung übernommen, dass ich mein Leben leben werde“, wie er sagt. „Die Lebensqualität ist mir wichtiger als die Zahl der Jahre.“
Neuropsychiatrische Toxizität
Ein weiteres Problem ist die Möglichkeit einer neuropsychiatrischen Toxizität. Frühere Studien haben eine große Bandbreite solcher Toxizitäten im Zusammenhang mit CAR-T-Zell-Therapien gemeldet, darunter Krampfanfälle und Halluzinationen. Die meisten treten früh im Verlauf der Behandlung auf und scheinen von kurzer Dauer und reversibel zu sein. Bislang ist aber ungeklärt, ob es langfristig zu neuropsychiatrischen Problemen kommen kann.
In einer Langzeitstudie bei 40 Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL, Non-Hodgkin-Lymphom oder ALL gab fast die Hälfte der Patienten (47,5 % bzw. 19 von 40) ein bis fünf Jahre nach der Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie per Selbstauskunft mindestens ein klinisch bedeutungsvolles negatives neuropsychiatrisches Ergebnis (Angst, Depression oder kognitive Schwierigkeiten) an. Darüber hinaus gaben 37,5 % (15 von 40) kognitive Schwierigkeiten an.
„Patienten mit särkerer Neurotoxizität hatten später tendenziell mehr kognitive Schwierigkeiten“, sagte Bar, die Hauptautorin der Studie.
Herauszufinden, welche Rolle die CAR-T-Zell-Therapie bei diesen Problemen spielt, stellt jedoch eine Herausforderung dar. Alle Patienten waren nämlich intensiv mit anderen Krebstherapien vorbehandelt, und diese sind ebenfalls mit neuropsychiatrischen Problemen assoziiert.
„Bisher kennen wir die Ursache nicht“, so Bar. „Dennoch muss auch bei der CAR-T-Zell-Therapie auf neuropsychiatrische Symptome geachtet werden. Es ist wichtig, diese Patienten weiterhin auf diese Probleme zu überwachen.“
Graft-versus-Host-Reaktion
Ein weiteres potenzielles Problem ist die Graft-versus-Host-Reaktion (GVHR). Diese ist nach hämatopoetischen Stammzelltransplantationen nicht ungewöhnlich. Zu dieser Reaktion kommt es, wenn die Spender-T-Zellen Antigene auf gesunden Empfängerzellen als fremd wahrnehmen und angreifen.
Nach einer Behandlung mit CAR-T-Zellen ist eine GVHR hauptsächlich für solche Patienten ein Grund zur Besorgnis, die bereits früher ein Transplantat erhalten haben und dadurch ein erhöhtes Risiko aufweisen.
In einer Studie zu den Spätfolgen bei 86 Erwachsenen, die wegen eines rezidivierenden/refraktären Non-Hodgkin-Lymphoms mit Anti-CD19-CAR-T-Zellen behandelt wurden, stellten Bar und ihre Kollegen fest, dass es nur bei Patienten, die bereits zuvor Spenderstammzellen erhalten hatten, zu einer GVHR kam. Unter ihnen entwickelte sich bei 20 % (3 von 15) etwa 28 Monate nach der CAR-T-Zell-Therapie eine GVHR.
„Die Daten zur Verursachung einer GVHR durch CAR-T-Zellen haben wirklich nicht gezeigt, dass es ein großes Problem ist, es gab aber entsprechende Vorkommnisse und wir beobachten die Situation weiter“, kommentierte Shah vom NCI gegenüber Medscape Medical News.
Andere langfristige Nebenwirkungen
Es wurden noch andere langfristige Nebenwirkungen im Zusammenhang mit CAR-T-Zell-Therapien berichtet, darunter anhaltende Zytopenien (Abnahme reifer Blutkörperchen), Myelodysplasie (Knochenmarkversagen) und sekundäre maligne Erkrankungen.
In der Studie mit der bisher längsten Nachbeobachtung entwickelten sich bei 16 % der Patienten (7 von 43) sekundäre maligne Erkrankungen, was mit den Daten aus Bars Studie in Seattle (15 %, 13 von 86) vergleichbar ist. Für die Forscher in dieser Studie lag diese Rate im Bereich des Erwarteten, und sie betonen, dass sich diese Patienten bereits einer ausgedehnten Chemotherapie unterzogen hatten, was das Risiko für andere Krebsarten erhöht.
Dies wirft jedoch auch theoretische Bedenken über die Langzeitauswirkungen der Genmodifikation auf. CAR-T-Zellen werden mithilfe von Retroviren (hauptsächlich Lentiviren) gentechnisch verändert, mit denen die CAR-Gene wahllos in das Wirtszellgenom eingebracht werden. Dies kann zu Mutationen führen, die Krebserkrankungen fördern könnten. Diese Lentiviren bergen theoretisch auch das Risiko, der Replikation fähig zu werden, sobald sie in den Körper gelangen.
„Jede Art von Krebs ist ein theoretisches Risiko“, sagte Bar gegenüber Medscape Medical News. „Am wahrscheinlichsten ist, dass die malignen Erkrankungen in unserer Studie mit der Vorbehandlung der Patienten in Zusammenhang standen. Bei keinem von ihnen fanden sich irgendwelche Nachweise von replikationsfähigen Lentiviren oder davon, dass die Malignitäten mit den CAR-T-Zellen zusammenhängen.“
Ein weiteres theoretisches Problem ist die Möglichkeit einer neu auftretenden Autoimmunerkrankung, aber auch solche Fälle wurden bisher nicht gemeldet.
Um diesen Bedenken entgegenzuwirken, werden die Viren, die zur gentechnischen Veränderung von CAR-T-Zellen verwendet werden, umfassenden Sicherheitstests unterzogen. Nach der Therapie werden die Patienten im ersten Jahr alle paar Monate und danach jährlich untersucht.
Bisher gab es keine Berichte von Krebserkrankungen, die mit einer CAR-T-Zell-Therapie assoziiert sind.
„Wir gehen von einer theoretischen Möglichkeit aus. Wenn man das Immunsystem ankurbelt, ist eine Autoimmunerkrankung immer ein potenzielles Risiko“, sagte Dr. med. Carl June, Direktor des Zentrums für zelluläre Immuntherapien an der University of Pennsylvania.
June war einer der leitenden Prüfärzte der Studie, an der Olson teilnahm. Er ist auch der Erfinder von Patenten für CAR-T-Zellen, die von der University of Pennsylvania an Novartis und Tmunity lizenziert wurden, und ein wissenschaftlicher Mitbegründer mit Anteilskapital an Tmunity.
„Wir werden bei der Überwachung auf Autoimmunerkrankungen weiterhin wachsam bleiben“, ergänzte Shah. „Wir führen CAR-T-Zell-Therapien seit 2012 durch, und ich glaube, wir haben, abgesehen von GVHR, noch keine Fälle von echter Autoimmunität gesehen.“
Weitere Schritte
In den zehn Jahren seit Olsons CAR-T-Zell-Therapie hat sich eine ganze Branche entwickelt. Über 100 Unternehmen weltweit entwickeln jetzt CAR-T-Zell-Therapien gegen verschiedene Antigene bzw. gegen etwa 60 verschiedene Tumorarten, einschließlich solider Tumoren. Es sind fast 200 klinische Studien im Gange, die meisten von ihnen befinden sich noch in frühen Stadien: Bis September 2019 hatten erst 5 % die Phase III erreicht.
Klinische Daten liefern vielversprechende Ergebnisse für eine CAR-T-Zell-Therapie gegen CD22 (mit Überexpression auf ALL-Zellen) und BCMA (findet sich auf fast allen Zellen des multiplen Myeloms). Es ist jedoch weiterhin fraglich, ob CAR-T-Zellen ebenso wirksam sind, wenn sie auf andere Antigene als CD19 oder andere Zellen als B-Lymphozyten abzielen. Eine der größten Fragen in der Forschung ist, ob sie gegen solide Tumoren wirksam sind.
Es könnte auch zu Autoimmunität kommen, und die Wissenschaftler behalten dieses Risiko im Auge.
Ein Forschungsweg, der mit großem Interesse beobachtet wird, ist die Entwicklung von universellen CAR-T-Zellen. Bisher befinden sich solche Präparate in sehr frühen Entwicklungsstadien (Phase-I-Studien), aber sie sind aufgrund der potenziellen Vorteile, die sie gegenüber speziellen CAR-T-Zellen haben, attraktiv. Eine Automatisierung des Prozesses verspricht sofortige Verfügbarkeit, eine Standardisierung der Produktion, erweiterten Zugang und geringere Kosten. Da die T-Zellen für dieses universelle Präparat von gesunden Spendern stammen, funktionieren sie außerdem möglicherweise auch besser als T-Zellen, die durch frühere Krebsbehandlungen oder die Krebserkrankung selbst bereits lädiert und angeschlagen sind.
Allerdings können universelle CAR-T-Zellen genau deshalb, weil sie aus T-Zellen von gesunden Spendern entwickelt wurden, auch ein erhöhtes GVHR-Risiko bergen. Wissenschaftler versuchen, dieses Problem zu umgehen, indem sie universelle T-Zellen ohne die an der GVHR beteiligten T-Zell-Rezeptoren entwickeln.
Es gibt noch weitere Bedenken. Die Natur hat einen Hang zu Mutationen. Die Entwicklung von CAR-T-Zellen ohne T-Zell-Rezeptoren hat zur Folge, dass der Körper eine universelle CAR-T-Zelle, die bösartig geworden ist, möglicherweise nicht mehr erkennt oder abstößt. Zudem ist die Geninsertion bei der universellen CAR-T-Zell-Therapie zielgerichtet und nicht wahllos (wie bei speziellen CAR-T-Zellen), was unbeabsichtigte Effekte mit sich bringen könnte. Beide Sachverhalte bergen ein theoretisches Risiko, dass solche Präparate eine mit der CAR-T-Zell-Therapie assoziierte, nicht behandelbare Krebserkrankung auslösen.
„Das theoretische Risiko von universellen Zellen besteht darin, dass ihr Sicherheitsprofil langfristig möglicherweise nicht so gut ist“, erklärte June.
Hoffnung für die Zukunft
Zwei von drei Patienten, die June und Porter in dieser ersten Studie mit CAR-T-Zellen behandelt haben, sind zehn Jahre später noch am Leben.
Olson ist einer von ihnen, und er wird immer noch alle drei Monate auf ein Rezidiv untersucht. Bisher hat keiner seiner Tests ein Anzeichen dafür ergeben, dass seine Krebserkrankung zurückkommt.
Nach der Remission seiner Erkrankung verbrachte Doug Olson die nächsten sechs bis neun Monate damit, wieder zu Gesundheit und Kräften zu kommen.
„Ich dachte mir, wenn mir diese fantastische Behandlung das Leben rettete, so habe ich auch die Pflicht, am Leben zu bleiben“, wie er sagt. „Ich will ganz sicher nicht an so etwas wie einem Herzinfarkt sterben!“
Er fing mit Langstreckenläufen an und nahm an sechs Halbmarathons teil. Er engagierte sich für die Leukemia and Lymphoma Society, half bei Spendenaktionen mit und unterstützte Patienten, die gerade ihre Diagnose erhalten hatten. Über die Jahre hinweg hat er auch Vorträge für Forscher, andere Krebspatienten und Fachpersonen aus dem Gesundheitswesen gehalten.
Doug Olson ist heute 73 Jahre alt. Er staunt über die schnellen Fortschritte im Bereich der CAR-T-Therapie.
„Vor zwanzig Jahren waren die Aussichten von jemandem, der an Krebs litt, nicht annähernd so gut wie heutzutage. Noch 2010 waren die Leute von der CAR-T-Zell-Therapie nicht überzeugt“, wie er sagt. „Wenn ich meine Geschichte erzähle, ist mein Ziel stets, Hoffnung zu verbreiten.“
Der Artikel wurde ursprünglich auf Medscape.com veröffentlicht.
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