Immuntherapie bei Krebs: Tertiäre Lymphoid-Strukturen womöglich prognostisch relevant

  • Nature

  • von Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Bei Patienten mit fortgeschrittenen Melanomen, mit unterschiedlichen Typen von Weichteil-Sarkomen und möglicherweise auch bei anderen Krebsarten korreliert die Präsenz sogenannter tertiärer Lymphoid-Strukturen und von B-Zellen am Tumor mit dem therapeutischen Ansprechen auf  Checkpoint-Inhibitoren.

Hintergrund

Obwohl es bei den Immuntherapien gegen verschiedenen Krebserkrankungen teils spektakuläre Erfolge gegeben hat, profitieren langfristig nur etwa 20 % der Patienten davon. Biomarker, welche die Erfolgschancen genauer vorhersagen, könnten sowohl dabei helfen, den Patienten in aussichtslosen Fällen Nebenwirkungen zu ersparen, als auch diese Patienten gezielt neuartigen experimentellen Therapien zuzuführen. Möglicherweise eignen sich dafür tertiäre lymphoide Strukturen (TLS), das sind Gebilde, die sich außerhalb des eigentliches Lymphgewebes an untypischen Orten bilden, wie an der Stelle chronischer Entzündungen, einschließlich von Tumoren.

Design

Berichtet wird über 3 Studien, die zeitgleich in der Fachzeitschrift "Nature" erschienen sind. Dazu wurden jeweils Biopsien von Patienten, die an klinischen Studien teilgenommen hatten, auf die Gegenwart von TLS und deren Charakteristika hin untersucht. Sodann hat man diese Charakteristika mit der Ansprechrate und der Überlebenswahrscheinlichkeit unter einer Therapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren in Beziehung gesetzt.

Ergebnisse

  • Rita Cabrita und Kollegen (1) nutzten 177 Biopsien von Patienten mit metastasierten Melanomen und zeigten, dass das gleichzeitige Auftreten von CD8+ T-Zellen und CD20+ B-Zellen unabhängig von anderen klinischen Variablen mit einer erhöhten Überlebenswahrscheinlichkeit korrelierte (etwa 50 % nach 10 Jahren gegenüber weniger als 20 % für CD20CD8-Tumoren). Innerhalb der CD8+CD20+ -Tumore fanden die Forscher die TLS. Diese wiederum gingen mit einer Gen-Signatur einher, die prädiktiv war für das klinische Resultat von Krebspatienten, die mit Checkpoint-Inhibitoren behandelt worden waren, wie die Forscher durch den Abgleich von TLS+ und TLS--Signaturen mit Daten des Cancer Genome Atlas-Projektes herausfanden.
  • Die Forschergruppe um Beth A. Helmink (2) stützten sich auf eine Studie der Phase 2, bei der Patienten mit Melanomen im Stadium 3 oder 4 neoadjuvant mit Immuncheckpoint-Inhibitoren behandelt wurden. Hier zeigte eine Analyse der RNA, dass Responder bereits vor Beginn der Therapie signifikant häufiger B-Zell-spezifische Gene exprimiert hatten. Dieser Befund wurde außerdem bei den Patienten einer weiteren Studie zum metastasierten Nierenzellkarzinom bestätigt. Auch Helmink et al. beobachteten an Gewebeproben, dass Responder signifikant häufiger TLS mit einer hohen Dichte von CD20+-B-Zellen hatten, und dass diese TLS im Vergleich zum Tumor deutlich größer waren als bei Nicht-Respondern.
  • Florent Petitprez und Kollegen (3) schließlich untersuchten Tumorgewebe von 608 Patienten mit Weichteilsarkomen unterschiedlicher Subtypen – und auch hier erwies sich die Präsenz von B-Zellen im Kontext von TLS als prognostisch günstig für eine erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit und die Ansprechrate bei Patienten, die an einer Phase 2-Studie mit einem Checkpoint-Inhibitor (Pembrolizumab) teilgenommen hatten.

Klinische Bedeutung

Es handelt sich bei allen drei Arbeiten um deskriptive Untersuchungen, denen aber bald schon interventionelle Studien folgen könnten. Dann wird sich zeigen, ob die Ausbildung der immunogenen tertiären Lymphoid-Strukturen induziert werden kann und die Response-Raten dadurch erhöht werden können.

Finanzierung: Schwedische Krebsgesellschaft, Swedischer Forschungsrat, MD Anderson Melanoma Moon Shot Program, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Dr. Miriam and Sheldon G. Adelson Medical Research Foundation, AIM at Melanoma Foundation, INSERM u.v.a.