Immuntherapie: Autoimmune Nebenwirkungen bleiben in der klinischen Routine oft unerkannt


  • Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Autoimmune Effekte von Checkpoint-Inihibitoren werden bei Krebspatienten, die außerhalb von Studien mit Checkpoint-Inhibitoren therapiert werden, häufig nicht korrekt und zeitnah diagnostiziert. Das kann Patienten gefährden. Es fehlen prospektive Registerstudien zur Erfassung von Nebenwirkungen in der klinischen Routineanwendung und außerdem klare Kriterien für das Grading.

Hintergrund
Immuncheckpoint-Inhibitoren (CI) werden bei einigen Tumorentitäten inzwischen außerhalb von Studien breit angewendet: zum Beispiel beim malignen Melanom, bei Lungen- oder Nierenzellkarzinomen. Sie sollen durch Hemmung von Checkpoint-Proteinen, die die Immunantwort herunterregulieren, die Körperpabwehr gegen entartete Zellen verbessern und so das Tumorwachstum unterdrücken. Für Anti-CTLA-4-Antikörper, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper, aber auch für Kombinationen dieser Immuntherapien, sind hohe Antitumoreffekte belegt. Allerdings gibt es auch schwere, teilweise lebensbedrohliche Autoimmunreaktionen, die alle Organsysteme betreffen können. Für die Therapie mit einem CI liegt die Rate der ≥ Grad 3 unerwünschten Effekte bei 21-28 %, für die Kombinationen von CI bei fast 60 % (1). In einer quantitaitv vergleichsweise kleinen, qualitativ aber hochwertigen Studie ist untersucht worden, wie gut 2 verschiedene Ärzte eines Krebs-Exzellenzzentrums in den USA bei der Diagnose von autoimmunenen Nebenwirkungen übereinstimmen (2).

Design

  • Klinische Studienbasis: 52 Krebspatienten, die mit CI-Mono- oder Doppeltherapie behandelt worden waren und ein Risiko von > 20 % für die in der Studie festzustellenden autoimmunen Reaktionen (8 Nebenwirkungen) hatten
  • Potenzielle Autoimmun-Nebenwirkungen:
    • Adrenalitis
    • Autoimmunkolitis
    • Hepatitis
    • Thyreoiditis
    • Hypothyreose
    • Hypophysitis
    • Hautnebenwirkungen (Exantheme, Pruritus) und
    • Pneumonitis
  • Diagnostische Basis: elektronische Patientenakten vor, während und nach CI-Therapien für jeden einzelnen Patienten, mehrfache telefonische Befragungen des Patienten, Medikationslisten, Thoraxröntgenaufnahmen.

Hauptergebnisse
Die 52 Patienten waren im Durchschnitt 69 Jahre alt, und die Zeitspanne von der ersten bis zur letzten Applikation von CI betrug durchschnittlich 50 Tage (5-188 Tage). Die Rate der immunologischen Nebenwirkungen (alle Schweregrade), diagnostiziert durch beide Ärzte zusammen, lag zwischen 8 % bei Hypophysitis und 40 % für Pneumontitis. Lediglich bei der Schilddrüsenunterfunktion gab es mit 80 % eine gute Übereinstimmung zwischen den Ärzten, bei den übrigen Diagnosen stimmten sie nur zu 31-75 % überein, obwohl sie die Zeiträume der Therapien zu 96-98 % korrekt aus den Akten abgeleitet hatten. Die Variablen, die am deutlichsten mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit für Diskordanz assoziiert waren, waren eine Therapiedauer von > 50 Tagen und ≥ 9 Komorbiditäten.

Klinische Bedeutung
Die Studie belege die Schwierigkeiten, Immun-Nebenwirkungen von CI im praktischen Alltag rasch und richtig zu diagnostizieren, so die Autoren: vor allem bei komplexen Vorerkrankungen und längerer Behandlungsdauer gebe es Probleme. Auch das Grading sei nicht einheitlich. Die interdisziplinäre Zusammenarbeit sollte vor allem bei therapierefraktären Nebenwirkungen und komplexer Komorbidität intensiviert werden, so die US-Forcher.

In einer aktuellen Übersichtsarbeit aus Deutschland wird zusätzlich auf den Bedarf an strukturierten Nebenwirkungsregistern hingewiesen (1). Gemeinsam mit dem Paul-Ehrlich-Institut werde ein solches Register online aufgebaut.

Finanzierung: öffentliche Mittel