HCV: DAA und HCC – neue Erkenntnisse durch neue Daten


  • Editorial
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Der generelle Nutzen des dauerhaften virologischen Ansprechens (sustained virologic response, SVR) ist seit zwei Jahrzehnten offensichtlich und reduzierte unter anderem das Auftreten von Leberzellkarzinomen (hepatocellular carcinoma, HCC) und extrahepatischen Manifestationen (1).

Auf dem Treffen der EASL im Jahr 2016 wurde diese Evidenzlage durch einen Bericht über eine unerwartet hohe Rate und Aggressivität von Tumorrezidiven bei Patienten mit scheinbar vollständigem Ansprechen nach einer lokalen Behandlung eines HCC erschüttert (2-3). Dies ließ sich durch eine Störung der Immunüberwachung erklären, die das Auftreten von lokalen Rezidiven oder Metastasen erleichterte. Es wurde auf methodische Beschränkungen hingewiesen (4) und wir lieferten prospektive Nachweise aus drei französischen Kohorten, die keine Anzeichen für ein HCC-Rezidivrisiko enthielten (5). Inzwischen schließen mehrere retrospektive oder prospektive Studien so ein Risiko aus und wurden in einem systematischen Review zusammengefasst (6). Die Metaanalyse von 26 Studien (17 zu Interferon-Therapien (IFN) und 9 zu oralen DAA) zeigte, dass eine DAA-Therapie nicht mit einem signifikanten Risiko für ein erstmaliges oder erneutes Auftreten von HCC assoziiert ist. Ähnliche retrospektive Ergebnisse wurden für die sehr große US-amerikanische Veteranen-Kohorte veröffentlicht: Von den 62.354 HCV-Patienten ohne erkennbares HCC, die zwischen 1999 und 2015 behandelt wurden, bekamen 35.871 (58 %) nur IFN, 4.535 bekamen DAA plus IFN und 21.948 bekamen nur DAA (7). Das HCC-freie Überleben laut Zirrhose- und SVR-Status war über alle antiviralen Therapien hinweg vergleichbar. Das spricht gegen eine schädliche Rolle von DAA, insbesondere, da IFN antiproliferative Eigenschaften hat.

Eine prospektive Studie aus Italien untersuchte 3.381 Patienten mit einem Fibrose-Score von F3 bis F4, die mit DAA behandelt wurden (SVR12 bei 97,2 % mit F3, bei 92,7 % mit F4 Child-Pugh A sowie bei 80 % mit F4 Child-Pugh B/C). Es wurde kein Anstieg des HCC-Risikos in Verbindung mit den DAA beobachtet. Die HCC-Inzidenz von 1,64 % Person/Jahr (95%-KI: 1,18–2,21) unterschied sich nicht von der Inzidenz in der Kontrollgruppe (8). Die HCC-Inzidenz war mit der Schwere der zugrunde liegenden Lebererkrankung verbunden.

Und schließlich stellten wir ein geringeres Risiko für de novo HCC bei Patienten unter DAA-Therapie fest. Um der Heterogenität behandelter und unbehandelter Patienten (zumindest in Ländern mit einer Therapie-Priorisierung) gerecht zu werden, setzten wir für diese Untersuchung Gewichtungsmethoden (IPTW, Cox-Modelle) ein (9). Von den 9.895 HCV-infizierten Patienten (Median der Nachbeobachtung betrug 33 Monate) erhielten 7.344 Patienten eine DAA-Therapie, während 2.551 Patienten unbehandelt blieben. Während der Nachbeobachtung traten Tod, HCC bzw. dekompensierte Zirrhose bei 218, 258 bzw. 106 Patienten auf. In einem nicht bereinigten Cox-Modell war die DAA-Therapie mit einem erhöhten Risiko für HCC und dekompensierte Zirrhose assoziiert (HR = 2,77 (95%-KI 2,07–3,71) bzw. HR = 3,83 (2,29–6,42)). In einer bereinigten multivariaten Analyse war die DAA-Therapie mit einer Senkung der Gesamtsterblichkeit (HR = 0,48 (95%-KI 0,33–0,70)) und des HCC-Risikos (HR = 0,66 (0,46–0,93)) verbunden und nicht mehr mit dekompensierter Zirrhose (HR = 1,14 (0,57–2,27)) assoziiert. Diese Ergebnisse sind eine eindeutige Bestätigung dafür, dass DAA-Therapien mit einem geringeren Risiko für hepatische sowie extrahepatische Mortalität und HCC assoziiert sind. Sie zeigen auch die Notwendigkeit, Gewichtungsmethoden einzusetzen, um Fehlinterpretationen zu vermeiden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass SVR die Prognose und Lebensqualität von Patienten verbessert und DAA-Therapien das Risiko für ein HCC-Rezidiv oder eine Ersterkrankung nicht erhöhen.