Gewichtsabnahme: Dreifach-Agonist Retatrutid erreicht neue Höchstwerte

Bei 281 randomisierten Personen mit Übergewicht oder Fettleibigkeit und gleichzeitiger Typ-2-Diabetes führte die identische Dosis Retatrutid nach 36 Wochen Behandlung zu einer Gewichtsreduktion von fast 17 % gegenüber dem Ausgangswert.

Noch nie dagewesener Gewichtsverlust

"Ich habe noch nie einen Gewichtsverlust in dieser Größenordnung gesehen", sagte die Leiterin der Adipositas-Studie Dr. Ania M. Jastreboff auf einer Pressekonferenz während der American Diabetes Association (ADA) 83rd Scientific Sessions.

Auch Dr. Carel le Roux, Adipositas- und Diabetesforscher am University College Dublin, Irland, der nicht an den Retatrutid-Studien beteiligt war, war von den Resultaten beeindruckt. Er kommentierte den durchschnittlichen Gewichtsverlust der Studienteilnehmer, die in den beiden Studien hochdosiertes Retatrutid einnahmen, als "wirklich beeindruckend, weit über meine kühnsten Träume hinaus".

Dr. Robert Gabbay, wissenschaftlicher und medizinischer Leiter der ADA, bezeichnete die Ergebnisse als "erstaunlich" und fügte hinzu: "Wir erleben jetzt, dass die erste Dreifach-Hormonkombination nicht nur zur Gewichtsabnahme, sondern auch bei Lebererkrankungen und Diabetes hochwirksam ist ".

Eine präspezifizierte Untergruppenanalyse der Adipositas-Studie zeigte, dass sowohl bei 8-mg- als auch bei 12-mg-Wochendosen eine 24-wöchige Behandlung mit Retatrutid eine vollständige Auflösung von überschüssigem Leberfett (Lebersteatose) bei etwa 80 % der für die Analyse in Frage kommenden Personen bewirkte – dies waren diejenigen mit mindestens 10 % ihres Lebervolumens als Fett bei Studienbeginn. Diese Zahl stieg nach 48 Wochen auf etwa 90 % an, berichtete Dr. Lee M. Kaplan während einer separaten Präsentation auf der Tagung.

Zusätzlicher Glucagon-Agonismus steigert die Beseitigung von Leberfett

"Wenn man die Glucagon-Aktivität, eine der drei agonistischen Wirkungen von Retatrutid, hinzufügt, erhöht sich die Reduzierung des Leberfetts enorm", sagte Kaplan, Direktor des Instituts für Adipositas, Stoffwechsel und Ernährung am Massachusetts General Hospital in Boston. "Meines Wissens bewirkt kein Mono-Agonist des Glucagon-like Peptide-1 (GLP-1)-Rezeptors [wie Semaglutid oder Liraglutid] einen Abbau von Leberfett von mehr als 50 %", fügte der Wissenschaftler hinzu.

Die gesonderte, randomisierte Studie mit Typ-2-Diabetikern zeigte, dass der Wirkstoff nicht nur eine beispiellose durchschnittliche Gewichtsabnahme bei der höchsten Retatrutid-Dosis verursachte – der Blutzuckerwert A1c sank im Vergleich zum Ausgangswert auch um durchschnittlich 2 Prozentpunkte. Diese Wirksamkeit ist in etwa vergleichbar mit der maximalen Dosis des stärksten GLP-1-Mono-Agonisten Semaglutid (Ozempic, Novo Nordisk) sowie mit Tirzepatid (Mounjaro, Eli Lilly), einem dualen Agonisten für die GLP-1- und glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptidrezeptoren (GIP). 

"Kein anderes Medikament hat bei Menschen mit Typ-2-Diabetes nach 36 Wochen eine durchschnittliche Verringerung des Körpergewichts um 17 % gegenüber dem Ausgangswert gezeigt", kommentierte Dr. Julio Rosenstock, Direktor des Diabetes-Forschungszentrums in Dallas, Texas, der die Ergebnisse der Typ-2-Diabetes-Studie zu Retatrutid vorstellte.

In der Adipositas-Studie wurden Personen mit einem Body-Mass-Index (BMI) von 27–50 kg/m² und ohne Diabetes nach dem Zufallsprinzip auf Placebo oder eine von vier Retatrutid-Zieldosierungen unter Verwendung festgelegter Dosis-Eskalationsprotokolle verteilt. Die Teilnehmer waren im Durchschnitt 48 Jahre alt, und 52 % waren Männer. Die Studie zielte darauf ab, etwa gleich viele Männer und Frauen in die Studie aufzunehmen. Der durchschnittliche BMI bei Studienbeginn betrug 37 kg/m².

Die Gewichtsabnahme nach 24 und 48 Wochen Retatrutid-Behandlung folgte einem klaren dosisabhängigen Muster. Bei den 70 Kontrollpersonen, die ein Placebo erhielten, lag der Gewichtsverlust im Durchschnitt bei etwa 2 %.

26 % der Teilnehmer ohne Diabetes verloren ≥ 30% ihres Körpergewichts

Alle Personen, die die wöchentliche Dosis von 8 oder 12 mg Retatrutid erhielten, verringerten nach 48 Wochen ihr Körpergewicht um mindestens 5 %: 83 % derjenigen, die die 12-mg-Dosis einnahmen, verloren mindestens 15 %, 63 % derjenigen, die die 12-mg-Dosis einnahmen, mindestens 20 %, und 26 % derjenigen, die die höchste Dosis einnahmen, mindestens 30 % ihres ursprünglichen Körpergewichts, berichtete Jastreboff, Direktor des Yale Obesity Research Center der Yale University in New Haven, Connecticut. Die höchste Dosis war zudem mit einer durchschnittlichen relativen Verringerung der Triglyceridwerte um 40 % verbunden.

Die Ergebnisse wurden im New England Journal of Medicine online veröffentlicht.

Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse unter Retatrutid war gering, ähnlich hoch wie bei den Placebo-Patienten, und zeigte keine Dosisabhängigkeit. Als häufigste unerwünschte Ereignisse traten gastrointestinale Beschwerden auf, und zwar bei bis zu 16 % derjenigen, die die höchste Dosis erhielten; diese waren leicht bis mittelschwer und kamen in der Regel während der Dosiseskalation vor.

Im Allgemeinen waren die unerwünschten Ereignisse mit denen vergleichbar, die bei einem GLP-1-Agonisten oder dem dualen Agonisten Tirzepatid auftreten, so Jastreboff.

A1c-Normalisierung bei 26 % der Patienten mit der höchsten Dosierung

Ein ähnliches Sicherheitsmuster ergab sich in der Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes, an der Personen mit einem durchschnittlichen A1c-Wert von 8,3 % und einem durchschnittlichen BMI von 35,0 kg/m² teilnahmen. Nach 36 Wochen Behandlung führte die wöchentliche Dosis von 12 mg Retatrutid bei 27 % der Teilnehmer zu einer Normalisierung des A1c-Wertes < 5,7 % und bei 77 % zu einem A1c-Wert ≤ 6,5 %.

"Die Zahl der Menschen, bei denen wir einen normalen A1c-Wert erreichen konnten, war beeindruckend", sagte Rosenstock. Diese Ergebnisse wurden gleichzeitig in The Lancet online veröffentlicht.

Nach Kaplans Worten sind die zusätzlichen Erkenntnisse über die Mobilisierung von Leberfett bei Menschen ohne Diabetes, die an der Adipositas-Studie teilgenommen haben, besonders bemerkenswert, da derzeit kein Wirkstoff von der US Food and Drug Administration für die Indikation der Reduzierung von überschüssigem Leberfett zugelassen ist. Die Forscher maßen das Leberfett zu Beginn der Studie und dann während der Behandlung mittels MRT. "Bei dem Ausmaß an Fettabbau aus der Leber, das wir mit Retatrutid beobachten, ist es sehr wahrscheinlich, dass wir bei den mit Retatrutid behandelten Patienten auch Verbesserungen bei der Leberfibrose sehen werden", prognostizierte Kaplan.

Als Nächstes wird Retatrutid in zulassungsrelevanten Studien getestet, darunter in der TRIUMPH-3-Studie, in die etwa 1.800 Menschen mit schwerer Adipositas und Herz-Kreislauf-Erkrankungen aufgenommen werden sollen und deren Ergebnisse Ende 2025 zu erwarten sind.

Dieser Beitrag erschien im Original bei Medscape und wurde von Dr. Petra Kittner übersetzt.