Gentherapie gegen Parkinson induziert die Vernetzung motorischer Hirnregionen


  • Michael Simm
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Eine Gentherapie mit Adeno-assoziierten Viren (AAV), die das Gen für Glutamat-Decarboxylase tragen, und die zur Linderung der Parkinson-Krankheit in den subthalamischen Nukleus (STN) injiziert wurden, wirkt nicht auf das bekannte krankheitsspezifische metabolische Netzwerk PDRP. Stattdessen entwickelt sich ein neues Netzwerk, das den STN mit motorischen Regionen des Cortex verbindet.

Hintergrund

Versuche, die Parkinson´sche Krankheit durch die Transplantation fötaler und anderer Nervenzellen zu therapieren, reichen mehrere Jahrzehnte zurück. Um den logistischen Hindernissen und teilweise auch ethischen Bedenken gegen diese Technik zu begegnen, haben sich mehrere Arbeitsgruppen daran versucht, den Verlust dopaminerger Neuronen durch die Injektion von gentechnisch veränderten AAV zu bremsen bzw. zu kompensieren.

Design

Die aktuelle Untersuchung stützt sich auf eine klinische Studie der Phase 2, bei der die gleiche Arbeitsgruppe mit einer Injektion von AAV (modifiziert durch Zugabe des Gens für Glutamat-Decarboxylase, GAD) in den STN einen therapeutischen Effekt bei 15 Parkinson-Patienten gegenüber einer scheinoperierten Kontrollgruppe erzielt hatte. Beide Gruppen wurden sowohl präoperativ sowie 6 und 12 Monate nach dem Eingriff mithilfe der Positronenemissionstomographie untersucht, und die Ergebnisse der metabolischen Netzwerkanalyse in der aktuellen Publikation dargestellt.

Hauptergebnisse

  • Untersucht wurde zunächst ein bekanntes krankheitsspezifisches metabolisches Netzwerk, das Parkinson-verwandte Kovarianz-Muster (PDRP). Es gilt als objektiver und sensibler Indikator für die Krankheitsprogression. In dieser Studie war das PDRP der Parkinson-Patienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen anfänglich überaktiv und wurde im Verlauf der Zeit sowohl bei operierten, als auch bei scheinoperierten Versuchsteilnehmern in gleichem Maße noch stärker aktiviert. Das PDRP reflektierte demnach das Fortschreiten der Krankheit und war nicht die Erklärung für die klinischen Verbesserungen jener Patienten, die eine Gentherapie erhalten hatten.
  • Um Netzwerk-Effekte der Krankheitsprogression von behandlungsbedingten Veränderungen zu unterscheiden, wurden longitudinale Veränderungen zwischen den Scans der mit AAV behandelten Patienten erfasst. Die Forscher fanden ein Netzwerk, das sich durch einen verstärkten Metabolismus in der prämotorischen Region (BA 6) auszeichnete, und sich von dort in den benachbarten Motorcortex (BA 4) sowie den Gyrus supramarginalis (BA 40/39) erstreckte. Ebenfalls Teil dieses Netzwerkes waren eine reduzierte metabolischen Aktivität im Nucleus caudatus, im vorderen Putamen und benachbarten Globus pallidus, sowie in zwei thalamischen Nuclei und dem Gyrus frontalis inferior. Die Summe dieser Veränderungen war nicht nur auf der Ebene des Gruppenvergleichs mit den scheinoperierten Patienten signifikant. Sie waren mit mehr als einer Standardabweichung auch individuell bei 14 von 15 Probanden 12 Monate nach der Gentherapie nachweisbar, aber nur bei einem von 20 Scheinoperierten.

Klinische Bedeutung

Die Rationale für eine Gentherapie mit GAD im STN war, dass der lokale Transfer des GAD die Überaktivität des STN reduzieren könnte, und damit auch die motorischen Symptome der Patienten. Nun hat man entdeckt, dass infolge einer Gentherapie neue Netzwerke entstanden sind, die mit bis zu 12 Monaten anhaltenden Verbesserungen in der Motorik assoziiert sind. Die hier angewandte Technik hat demnach einen neuartigen Wirkmechanismus: Der Nucleus subthalamicus wird mit anderen motorischen Regionen des Gehirns verbunden. Diese „Bypässe“ für dysfunktionale motorische Schaltkreise könnten als Marker für den Erfolg ihrer Gentherapie bei zukünftigen Studien der Phase 3 dienen, so die Hoffnung der Forscher.

Finanzierung: Neurologix Inc.