Fatale Immunaktivierung: Neuer Mechanismus beim Leberversagen entdeckt


  • Dr. Nicola Siegmund-Schultze
  • Studien – kurz & knapp
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Kernbotschaften

Die Virushepatitis verläuft bei einigen Patienten fulminant, bis hin zum Leberversagen. Virus-spezifische T-Lymphozyten zerstören das Organ unter anderem dadurch, dass sie Endothelzellen in den Sinusoiden attackieren und zellauflösende Perforine ausschütten. Dadurch wird der Blufluss in der Leber massiv beeinträchtigt. Ein neues Arzneimittel, das Perforine hemmt, könnte diesen Prozess aufhalten.

Hintergrund

Eine Infektion der Leber mit Hepatitis-Viren kann unterschiedlich ablaufen: die Hepatitis kann spontan ausheilen, chronisch werden, so dass eine lebenslange Einnahme von Medikamenten notwendig ist, oder fulminant verlaufen. Kommt es zum Leberversagen, bleibt als letzte therapeutische Möglichkeit nur eine Transplantation. Ein deutsches Forscherteam hat mit Hilfe eines neuen Tiermodells den Mechanimus der Organzerstörung genauer untersuchen können.

Design

  • Entwicklung eines Mausmodells für den pathophysiologischen Prozess einer Virushepatitis
  • Auslösung von milden und fulminanten Verläufen der Virushepatitis durch Injektion unterschiedlicher Virusmengen
  • Analyse der Lebern mit ihren verschiedenen Gewebetypen bei unterschiedlichen Verläufen der Hepatitis
  • Immunhistochemische und molekularbiologische Charakterisierung der an den Entzündungsprozessen beteiligten Immunzellen und der von ihnen abgegebenen Substanzen

Hauptergebnisse

Beim fulminanten Verlauf der Virushepatitis attackieren zytotoxische T-Lymphozyten nicht nur infizierte Hepatozyten, sondern auch sinusoidale Leberendothelzellen (LSECs). Bei einer Virusinfektion gelangen Virusantigene auf die Oberfläche von LSECs, ähnlich wie bei typischen antigenpräsentierenden Zellen. Die Virusantigene auf LSECs werden, ebenso wie die auf virusinfizierten Hepatozyten, von T-zytotoxischen Zellen (CD8+) erkannt. Nach Bindung an das Zielantigen schütten die CD8+ Lymphozyten Perforine aus. Sie bilden eine Pore und lösen die Lyse der attackierten Zelle aus. Da LSECs Bestandteile der Blutgefäße sind und damit wichtige Vermittler für den Transport von Nährstoffen und Sauerstoff, kommt es zur Unterversorgung des Organs. Erst diese Störung des Blutflusses in der Leber, und nicht allein die Immunreaktionen des Körpers auf infizierte Hepatozyten, löse die massive Zerstörung des Organs aus, so die Forscher.

Nach der Gabe eines für die pharmakologische Anwendung entwickelten, neuen Perforin-Inhibitors konnten fulminante Verläufe der Virushepatitis bei Mäusern verhindert werden.

Klinische Bedeutung

Lebensbedrohliche Verläufe von Virushepatitiden treten vor allem bei Patienten auf, die mit mehreren Infektionserregern infiziert sind, zum Beispiel bei HIV-HBV/HCV-Koinfizierten, oder bei der Gabe immunsuppressiver Medikamente. Auf Basis des neu entdeckten pathophysiologischen Mechanismus für das fulminate Leberversagen lassen sich therapeutische Strategien entwickeln, die gezielt mit di esen Prozess en interferieren. Perforin-Inhibitor en gehören dazu.

Finanzierung: Hochschulmittel