Expertenkommentar – Totale neoadjuvante Therapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom

  • Fokas E & al.
  • J Clin Oncol
  • 31.05.2019

  • von Ben Gallarda
  • Oncology news
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Kommentar zu Fokas E, et al. Randomized Phase II Trial of Chemoradiotherapy Plus Induction or Consolidation Chemotherapy as Total Neoadjuvant Therapy for Locally Advanced Rectal Cancer: CAO/ARO/AIO-12. J. Clin. Oncol. 2019 May 31:JCO1900308. doi: 10.1200/JCO.19.003081 von Prof. Dr. R.-D. Hofheinz, Leiter des TagesTherapieZentrum am Interdisziplinären Tumorzentrum Mannheim, Universitätsklinikum Mannheim, Universität Heidelberg, Deutschland.

Die Behandlungslandschaft des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms verändert sich und die Strategie, für alle Patienten mit cT3/4- oder cN-positiven Tumoren eine Radiochemotherapie anzubieten, wird zunehmend aufgegeben. Während Patienten mit einem geringen Risiko für ein lokales und systemisches Versagen mit einer sofortigen Operation behandelt werden können, können Patienten mit einem hohen Risiko für ein lokales und/oder systemisches Versagen von einer totalen neoadjuvanten Therapie (TNT) profitieren, d. h. neoadjuvante Chemotherapie vor (Induktionschemotherapie) oder nach Radiochemotherapie (Konsolidierung). Beide Strategien erwiesen sich als praktikabel und haben in Phase-II-Studien vielversprechende Daten ergeben.2,3 Es wurde berichtet, dass die Therapietreue mit bei einer Induktionschemotherapie im Vergleich zu einer postoperativen Chemotherapie ohne Einbußen bei der chirurgischen Morbidität und Mortalität verbessert ist.4 Zudem erzielte die Durchführung einer steigenden Anzahl von FOLFOX-Zyklen als Konsolidierungschemotherapie in aufeinanderfolgenden Kohorten von Patienten mit Rektumkarzinom zu höheren Raten pathologischen Komplettansprechens (pCR) und – insbesondere – zu verbessertem krankheitsfreien Überleben bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom. Daher kann eine TNT einen über die steigende pCR-Rate hinaus reichenden Nutzen haben und die Compliance mit einer perioperativen Chemotherapie verbessern.

Vor Kurzem veröffentlichten Fokas und Kollegen die erste randomisierte Phase-II-Studie, in der die Induktions- und Konsolidierungschemotherapie verglichen wurden. Die Patienten erhielten drei Zyklen FOLFOX entweder vor oder nach einer Radiochemotherapie mit 50,4 Gy und Infusionen mit 5-FU sowie vier Verabreichungen von Oxaliplatin in den Wochen 1, 2, 4 und 5 der Radiotherapie. Der primäre Endpunkt war die pCR-Rate, definiert als ypT0N0 nach dem operativen Eingriff. Mit einem Pick-the-winner-Design zielte diese randomisierte Phase-II-Studie darauf ab, die im Vergleich mit der Standard-präoperativen Radiochemotherapie vielversprechendere TNT-Abfolge zu identifizieren und auszuwählen. Die Autoren stellten die Hypothese auf, dass eine TNT die pCR-Rate um bis zu 25 % erhöhen könnte. Von Interesse ist, dass die Studie nicht darauf ausgelegt war, Unterschiede zwischen den TNT-Sequenzen aufzuzeigen. Vielmehr wurde jeder Behandlungsarm mit einer historischen pCR-Rate von 15 % verglichen. Insgesamt waren 306 Patienten auswertbar. Im Konsolidierungsarm war die Compliance mit der Radiochemotherapie (RCT) besser und die RCT-Toxizitäten waren geringer (Grad 3–4: 27 % versus 37 %). Der Prozentanteil der Patienten, die alle geplanten Chemotherapiezyklen abschlossen, war jedoch im Induktionschemotherapie-Arm etwas höher (92 % versus 85 %). In Bezug auf die chirurgische Morbidität und Mortalität wurden keine Unterschiede zwischen den beiden Behandlungsarmen festgestellt, d. h. das längere Intervall zwischen dem Ende der RCT und dem Zeitpunkt der Operation hatte keinen negativen Einfluss auf die Operationsergebnisse. Hinsichtlich des primären Endpunktes erfüllte nur der Konsolidierungschemotherapie-Arm die statistische Hypothese: Ein pCR wurde unter Anwendung einer Induktionschemotherapie bei 17 %, bei Anwendung einer Konsolidierungschemotherapie jedoch bei 25 % erzielt. Bisher wurden keine Daten zu krankheitsfreiem und Gesamtüberleben berichtet.

Diese großangelegte randomisierte Studie liefert weitere Daten, die darauf hindeuten, dass eine TNT bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom sicher angewendet werden kann. Die Vorteile der Anwendung einer TNT gegenüber einer Standard-RCT und anschließender Resektion und adjuvanter Chemotherapie sind (i) bessere Therapietreue; (ii) Anwendung systemisch wirksamer Chemotherapiedosen zu einem frühen Zeitpunkt während der Krebsbehandlung, d. h. vor der Operation; (iii) erhöhte pCR-Raten, die die Möglichkeit eines Organerhalts bieten (d. h. Beobachten-und-Warten-Strategien oder lokale Exzisionsstrategien).

Trotzdem bleiben noch mehrere Fragen offen, z. B.: Wie hoch ist die optimale Anzahl an FOLFOX-Zyklen? Und welches ist das optimale Radiochemotherapie-Regime? Zudem ist es wichtig, sicherzustellen, dass eine hochqualitative Magnetresonanztomographie eingesetzt wird, um Patienten für die am besten geeignete perioperative Behandlung auszuwählen. Nur der Einsatz optimierter Bildgebungsverfahren wird uns erlauben, die Behandlung für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom maßzuschneidern. Letztendlich sind Phase-III-Studien erforderlich, die strenge MRT-basierte Einschlusskriterien heranziehen, um die TNT mit einer Standard-RCT zu vergleichen, die patientenrelevante Endpunkte wie krankheitsfreies und Gesamtüberleben abfragen.