Expertenkommentar – Ovarialkrebs: Wesentliche Verbesserungen im Jahr 2018


  • Ben Gallarda
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Jonathan A Lederman ist Professor für Medical Oncology am UCL Cancer Institute und Leiter des Cancer Research UK and UCL Cancer Trials Centre. Er hat sich auf die Behandlung und Forschung von gynäkologischen Krebserkrankungen spezialisiert und bisher viele nationale und internationale klinische Studien durchgeführt.

  • Ovarialkrebs ist für 3 % der Krebstode bei Frauen verantwortlich und die tödlichste gynäkologische Malignität. Die Fünfjahresüberlebensrate für alle Stadien liegt bei etwa 45 % und ein rezidivierter Ovarialkrebs ist unheilbar. Eine Resistenz gegen Platin ist ein wichtiger prognostischer Indikator.
  • Über viele Jahrzehnte hinweg wurde Ovarialkrebs mit Chemotherapie behandelt. Die Einführung von PARP-Inhibitoren (PARP-i) veränderte jedoch die Therapielandschaft für diesen Krebs.
  • Eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-i, Olaparib, als Einzelwirkstoff verlängerte das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit platinsensitivem, BRCA-mutierten, rezidivierten Ovarialkrebs.
  • In jüngerer Zeit demonstrierten drei Phase-III-Studien (SOLO 2 [Eine randomisierte, doppelblinde und multizentrische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Olaparib im Vergleich zu Placebo als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem oder wiederkehrendem BRCA-mutiertem Eierstock-, Eileiter- und primärem Peritonealkrebs], NOVA [Randomisierte, doppelblinde Phase III-Studie zur Untersuchung einer Erhaltungstherapie mit Niraparib im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinom] und ARIEL 3 [Phase-III-Studie zu Rucaparib als Switch-Erhaltungstherapie nach Platin bei rezidiviertem hochgradigem serösem und endometrioidem Ovarialkrebs) interessante Verbesserungen im PFS mit den PARP-i, Olaparib, Niraparib und Rucaparib, als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit sowohl vollständigem als auch teilweisem Ansprechen auf eine platinbasierte Therapie.
  • Ein BRCA-Keimbahnmutationstest ist Versorgungsstandard in Europa seit Olaparib verfügbar ist. Allerdings sprechen die Ergebnisse der Studien, NOVA und ARIEL 3, sowie eine breitere Indikation für alle drei Wirkstoffe, unabhängig vom BRCA- oder HRD-Status, dafür, dass eine BRCA-Mutation als prädiktiver Marker für eine PARP-Therapie nicht mehr so bedeutend ist wie früher, selbst, wenn BRCA der wichtigste Marker für die Wirksamkeit der Behandlung bleibt.
  • Wir werden aller Voraussicht nach in Kürze die Ergebnisse von zwei placebokontrollierten, randomisierten Phase-III-Studien (PRIMA und SOLO 1 [Eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib-Filmtabletten als Erstlinien-Erhaltungsmonotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem BRCA-mutiertem Eierstockkrebs) zur Evaluierung von zwei PARP-Inhibitoren als Erhaltungs-Monotherapie bei Patientinnen mit vollständigem oder teilweisem Ansprechen auf eine Platintherapie vorliegen haben. Zwei weitere randomisierte Phase-III-Studien (ARIEL 4 [Studie zur Bewertung von Rucaparib bei Ovarialkrebs: Eine multizentrische, randomisierte Studie zu Rucaparib versus Chemotherapie bei Patientinnen mit rezidiviertem BRCA-mutierten, hochgradigen, epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder primären peritonealen Krebs] und SOLO 3 [Eine offene, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Phase-III-Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit einer Monotherapie mit Olaparib versus einer Monochemotherapie nach Wahl des Prüfarztes zur Behandlung von platinsensitivem, rezidivierten Ovarialkrebs bei Patientinnen mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen]) vergleichen PARP-i mit einer Chemotherapie zur Behandlung und weniger als Erhaltungstherapie.
  • Zu den weiteren in der Untersuchung befindlichen Strategien zählen zum Beispiel die Kombination von PARP-i mit einer Radiotherapie (da PARP-Inhibitoren die genomische Instabilität erhöhen), mit antiangiogenetischen Wirkstoffen (Hypoxie kann die Wirksamkeit von PARP-i erhöhen) und sogar mit einer Krebsimmuntherapie (Ovarialkrebs ist stark immunogen).
  • Bei rezidiviertem Ovarialkrebs ist zu klären: „Sollen wir diesen mit einem PARP-Inhibitor, einer Chemotherapie oder einer Kombination von beidem behandeln?
  • Ohne Zweifel bleibt die Chemotherapie ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung, aber PARP-Inhibitor sind für das Management unabdingbar geworden.
  • PARP-i als Einzelwirkstoffe liefern ähnliche Ergebnisse wie eine Chemotherapie mit einem PARP-Inhibitor als Erhaltungstherapie bei BRCA-mutiertem Ovarialkrebs. Derzeit läuft eine Studie, GYN004 (Eine Phase-III-Studie zum Vergleich einer Olaparib-Monotherapie mit einer Kombinationstherapie aus Cediranib und Olaparib zur platinbasierten Standard-Chemotherapie bei Frauen mit rezidiviertem, platinsensitiven Eierstock-, Eileiter- oder primären peritonealen Krebs), die uns möglicherweise darüber Aufschluss geben kann, ob PARP-i eine Chemotherapie ersetzen können. Eine weitere Studie, QUADRA (Eine offene, einarmige Phase-II-Studie zur Evaluierung der Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, rezidivierten, hochgradigen, serösen, epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder primären peritonealen Krebs, die drei oder vier vorherige Chemotherapie-Schemata erhalten hatten) gibt Aufschluss darüber, ob weitere Studien für einen Vergleich zwischen PARP-i und Chemotherapie erforderlich sind, besonders bei Patientinnen, die sich nicht für eine Platintherapie eignen.
  • Wichtig und offen bleibt die Frage, wie mit PARP-Inhibitoren in späteren Therapielinien zu verfahren ist, wenn diese zunehmend häufiger in der Erstlinie eingesetzt werden. Studien zu Kombinationstherapien mit Immuntherapien und antiangiogenen Wirkstoffen können hier eine Antwort bieten, insbesondere in Situationen, in denen chemotherapeutische Wirkstoffe am wenigsten wirksam sind.