Experteninterview mit Prof. Dr. med. Marc Thill (Video): "Wir warten seit geraumer Zeit auf positive Daten zu Checkpoint-Inhibitoren in der gynäkologischen Onkologie."


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Im Rahmen des MCI Academy Mammakarzinom Updates sprachen wir mit Prof. Dr. med. Marc Thill, Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und Gynäkologische Onkologie am Agaplesion Markus Krankenhaus Frankfurt, über neue Studiendaten vom ESMO 2019, die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren und über weitere aktuelle Themen.

Univadis: Beim diesjährigen ESMO war der Brustkrebs ein wichtiges Thema. Gab es aus Ihrer Sicht Studiendaten, die die klinische Praxis bei der Therapie des frühen Mammakarzinoms verändern könnten?

Marc Thill: Das ist in der Tat so. Auf dem ESMO dieses Jahr in Barcelona gab es ein richtiges Daten-Feuerwerk, und wenn die Frage lautet: Was wird denn unsere klinische Praxis verändern?, dann muss man natürlich die unterschiedlichen Indikationen, die unterschiedlichen Bereiche erst einmal durchdenken.

Und eine Studie, die aus Deutschland gekommen ist, die sicherlich für uns praktische Relevanz hat, war die SENTA-Studie. Die SENTA-Studie, leider auf dem Kongress nur als Poster-Diskussion vorgestellt, hat an über 270 Patienten zeigen können, dass die zielgerichtete axilläre Dissektion, abgekürzt als TAD, also die Entfernung des Clip-markierten Lymphknoten und der Sentinel-Lymphknoten nach der neoadjuvanten Chemotherapie bei Patienten, die initial positiv gewesen sind und dann klinisch konvertiert sind in eine klinisch negative Axilla, dass bei diesen Patienten die Falsch-Negativ-Rate reduziert werden konnte durch die Durchführung einer TAD.

Wir haben das mit der AGO Mamma entsprechend bewertet, schon Anfang des Jahres, haben uns da ein bisschen aus dem Fenster gelehnt, weil es bis dato nur eine Studie vom MD Anderson Cancer Center gegeben hatte, und das ist sozusagen die konfirmatorische Studie, dass hier eine Falsch-Negativ-Rate durch die Verwendung einer TAD erniedrigt werden konnte.

Eine andere gute war, weil Checkpoint-Inhibitoren und Immuntherapie in aller Munde sind, die KEYNOTE-522-Studie, die uns gezeigt hat, dass die Hinzunahme von Pembrolizumab zu einer Carboplatin Paclitaxel und dann Anthrazyklin haltigen Chemotherapie neoadjuvant die pathologische Komplettremission erheblich gesteigert hat, und das vor allem bei den PD-L1 positiven Patienten, bis über 68%. Ich meine, das ist ein Wort. Es gab eine Interimsanalyse, die geplant gewesen ist für das Event Free Survival, auch da sehen wir dass die Hinzunahme von Pembrolizumab bei den Patienten, die eine PCR gehabt haben, auch dann zur Steigerung des Event Free Survivals geführt hat.

Das sind sicherlich so zwei Sachen, einmal aus der operativen Szene, aus der systemtherapeutischen Szene, die unseren Alltag beeinflussen werden.

Univadis: Und welche neuen Studiendaten gab es zum fortgeschrittenen Mammakarzinom?

Marc Thill: Beim metastasierten Mammakarzinom warteten wir ja alle darauf, dass wir Gesamtüberlebensvorteile sehen bei Studien, die einen CDK4/6-Inhibitor überprüfen, und wir haben in der MONALEESA-7-Studie, die ja bereits im Vorfeld publiziert worden ist, für die prämenopausale Patientin einen Gesamtüberlebensvorteil gesehen, und jetzt auf dem ESMO gab es zwei weitere Studien, die einen Gesamtüberlebensvorteil zeigen konnten: die MONARCH-2-Studie und die MONALEESA-3-Studie.

Und die MONALEESA-3-Studie für die postmenopausale Patientin und die MONARCH-2-Studie hatte auch prä- und perimenopausale Patienten inkludiert. Und man muss ganz ehrlich sagen: Diese progressionsfreien Überlebensvorteile, die wir über all die Studien gesehen und wir uns gewundert haben: Das muss doch irgendwann mal zu einem Gesamtüberlebensvorteil führen – das ist tatsächlich jetzt passiert, und die ganze Diskussion, die in Deutschland über den GBA gelaufen ist, dass da kein OS-Vorteil zu sehen ist, die ist, glaube ich, jetzt zu den Akten zu legen, denn die Daten sind jetzt einfach ganz klar, und die Therapie in der First Line oder Second Line mit einem CDK4/6-Inhibitor ist tatsächlich Standard.

Ansonsten ist noch ganz interessant: auch hier wieder Checkpoint-Inhibition. Wir haben die Daten der Impassion-130-Studie, bei der gezeigt wurde, dass das Kit, was verwendet wurde in der Studie, der S442, dass dieses Kit tatsächlich die Patienten identifiziert, die PD-L1 positiv sind, und die dann auch tatsächlich von der Therapie profitieren. Es sind noch andere Essays dort in einer Studie präsentiert worden, die zwar zu einer Positivität geführt haben bei der Testung, aber die Patienten haben dann davon nicht profitiert. Ich denke, dass es auch relativ wichtig ist, mit welchem Test wir nachher in die Analyse des PD-L1-Status gehen, sodass dieses Datenset tatsächlich auch – für mich zumindest – klinisch relevant gewesen ist.

Univadis: Könnte sich denn die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren als neue Substanzklasse für das Mammakarzinom etablieren? Und wenn ja: Für welche Indikation?

Marc Thill: Wir warten ja schon seit einer geraumen Zeit darauf, dass wir endlich mal positive Daten bekommen zu Checkpoint-Inhibitoren in der gynäkologischen Onkologie. Wenn wir das Mammakarzinom anschauen, haben wir einfach eine Tumor-Entität, die relativ wenig Mutational Load hat, außer das triple negative Mammakarzinom. Und gerade beim triple negativen Mammakarzinom haben wir jetzt nun eine Zulassung bekommen für Atezolizumab in Kombination mit Nab-Paclitaxel. Die Impassion-130-Studie, die ich gerade schon erwähnt habe bei der Erklärung des dort verwendeten Essays, hat zu einem sieben Monate längeren Gesamtüberleben, wenn Atezolizumab und Nab-Paclitaxel in der First Line beim metastasierten triple negativen Mammakarzinom verwendet wird, gegenüber einer Chemotherapie mit Nab-Paclitaxel alleine.

Und das ist die einzige Indikation momentan, wo wir eine Zulassung haben, aber keine Frage: Es laufen eine ganze Menge Studien für auch Hormonrezeptor positive Patienten, sodass wir da eine ganze Reihe an Daten noch erwarten werden. Aber das ist so die erste Studie, die jetzt zur Zulassung geführt hat, weswegen auch die Checkpoint-Inhibitoren, sprich das Atezolizumab, jetzt in der Therapie des metastasierten Mammakarzinom etabliert ist.

Univadis: Und wie sieht es aus für andere Formen des Mammakarzinoms?

Marc Thill: Aktuell haben wir Studien laufen. Wir haben zum Beispiel eine Studie laufen mit Avelumab, da geht es um die Frage: Was mache ich nach einer CDK4/6-Inhibition? Das ist dann die Hormonrezeptor positive Patientin. Daten dazu sehen wir noch nicht. Es ist wahrscheinlich zu erwarten, dass es dort ein bisschen schwieriger ist. Das ist aus der Erfahrung heraus ja auch der Fall gewesen. Ich meine, wir sind ja gestartet mit Checkpoint-Inhibitoren als Monotherapie und haben dann gesehen, dass wir ein Ansprechen haben, was eben nicht dem Ansprechen gleichkommt, was wir beim Nierenzellkarzinom gesehen haben oder beim malignen Melanom. Also von daher muss man da noch ein bisschen warten. Momentan heißt die Entität, wo wir Checkpoint-Inhibitoren einsetzen, das triple negative Mammakarzinom, und für alle anderen muss man einfach noch abwarten.

Univadis: Auch bei den traditionellen Behandlungsformen wie der Hormontherapie gibt es Weiterentwicklungen. Können Sie etwas sagen zur optimalen Sequenz und zur Dauer der Hormonbehandlung?

Marc Thill: Ich gehe mal davon aus, dass wir jetzt in der adjuvanten Situation sind, denn in der metastasierten Situation haben wir mittlerweile, wie schon erwähnt, CDK4/6- oder die endokrin basierte Therapie in der First Line, und dann behandelt man natürlich bis zum Progress.

In der adjuvanten Situation gab es ja unendliche Diskussionen darüber: Wie lange behandle ich? Wann mache ich eine erweitert adjuvante Therapie und gehe über den Standard von fünf Jahren hinaus? Patienten freut das natürlich nicht, wenn man den Patienten sagt: So, jetzt haben wir fünf Jahre hinter uns gebracht, oder besser Sie, und jetzt gibt es noch weitere zwei, drei vier, fünf Jahre, und wir dachten eigentlich mal initial: Zehn Jahre, das ist so die Therapie, die wir bei Patienten at Risk durchführen, also Patienten die ein höheres Rezidiv-Risiko haben.

Es gab eine ganze Reihe Studien. Ich glaube, es gab keinen großen Kongress in den letzten vier Jahren, der nicht irgendeine Studie gezeigt hat, die eine verlängerte, also sprich erweitert adjuvante Therapie überprüft hat gegenüber dem Standard.

Man muss sagen: Man kann es nicht über einen Kamm scheren. Es ist mitnichten so, dass alle Patienten davon profitieren. Auch da muss man schauen: Mit welcher Tumorerkrankung und welchem Tumor-Load geht die Patientin in die Therapie hinein? Um dann zu sagen: Das Rezidiv-Risiko hat die und die Höhe, und da lohnt sich dann eine erweitert adjuvante Therapie, denn Nebenwirkungen stehen natürlich auf der anderen Seite. Osteoporose ist ein Thema, all die anderen Nebenwirkungen, eine Anti-Hormon-Therapie, sodass wir für uns sagen: Wenn jemand Risiko hat, dann ist sicherlich eine erweitert adjuvante Therapie sinnvoll, sprich wir fangen dann an mit Tamoxifen, gefolgt von einem Aromatasehemmer in der postmenopausalen Situation, oder Aromatasehemmer, gefolgt von Tamoxifen, oder nur ein Aromatasehemmer. Es gab eine gute Metaanalyse zu dem Thema. Ich könnte den ganzen Tag davon berichten. Ich glaube, um das mal zu einem Punkt zu bringen: Am Ende ist es so, dass wir eine erweitert adjuvante Therapie durchführen von mindestens sieben Jahren oder länger bei der Patientin, die auch ein entsprechendes Risiko hat.

Univadis: Welche Bedeutung haben aus Ihrer Sicht derzeit die Gensignaturtests? Wenn den Sie die regelmäßig an und in welcher Situation?

Marc Thill: Ja, da fragen Sie jetzt gerade den Richtigen. Wir haben seit 2012, seitdem ich in Frankfurt bin, Multigene-Essays in der täglichen Routine eingesetzt. Wir haben selbst eine Registerstudie aufgelegt im Rhein-Main-Gebiet, die Studie, die mittlerweile auch unter Publikation ist, und da haben wir 600 Patienten inkludiert, bei denen wir den Oncotype DX Test durchgeführt haben.

Sie wissen ja: Es gibt unterschiedlich kommerziell zu erwerbende Tests. Wir haben uns da für den Oncotype DX Test entschieden, kann auch der EndoPredict sein, Prosigna oder MammaPrint. Am Ende des Tages ist es wichtig, dass Sie sich für einen Test entscheiden.

Und das, was wir in den letzten Jahren gesehen haben, ist gerade für den Oncotype DX Test, eine Datenflut. Die TAILOR-X-Studie, die größte prospektive Studie, die durchgeführt worden ist, wo ein Test, in dem Fall der Oncotype DX Test, in der Situation des frühen Mammakarzinoms zur Therapieentscheidung verwendet worden ist. Da muss man einfach sagen: Der GBA hat ja lange gekämpft, und wir haben lange mit dem GBA gekämpft, jetzt ist es letztendlich durch, dass der Oncotype DX Test für die nodal-negative Patientin – sie muss natürlich Hormonrezeptor positiv sein – dass dieser Test hier bezahlt wird von den Kassen, und von daher erwarte ich einfach, dass die Verwendung des Tests jetzt über zum Beispiel unsere Registerstudie hinaus dann auch in der Breite mehr angewendet wird. Wir persönlich haben an der Klinik jetzt 600 Tests gemacht in den letzten Jahren, also von daher ist das bei uns etwas, was tatsächlich in der klinischen Routine war, ich erwarte das jetzt aber auch für die breite Masse.

Univadis: Und zu guter Letzt: Das Therapie-Update Mammakarzinom ist ja eine recht junge Veranstaltungsreihe. Was erwarten Sie von dem heutigen Tag, von der heutigen Veranstaltung?

Marc Thill: Wir fragen uns ja alle: Was ist das richtige Konzept, um noch Menschen zu Veranstaltungen zu bringen? Wir erleben eigentlich so eine gewisse Müdigkeit. Ich kann das sagen, weil ich relativ viele Veranstaltungen besuche, als Referent tätig bin. Von daher ist dieses Konzept, was wir beim Mammakarzinom-Update heute haben, ganz besonders interessant. Es ist eine Mischung aus Vorträgen, es ist eine Mischung aber auch aus Falldiskussionen, aber auch Face-to-Face-Gespräche mit den Experten. Ich glaube, wir haben eine wirklich wunderbare Mannschaft hier zusammen, tolle Referenten, die man kennt, die alle auch für sich stehen, und wenn man dann die Gelegenheit bekommt, mit denen wirklich in Falldiskussionen zu gehen, kleine Gruppen, aber nachher auch im Vier-Augen-Gespräch seine Fragen zu adressieren, dann ist das etwas, was man auf den großen Kongressen nicht hinbekommt.

Sie kennen das ja vielleicht. Dann wird ein Vortrag gehalten, und dann sagt der Chair: So, jetzt haben wir noch Zeit für eine Frage. Die stellt doch keiner. Keiner will sich die Blöße geben, eine Frage zu stellen. Und bei uns können sie Fragen stellen, und wenn sie sich nicht trauen in der größeren Gruppe, dann auch später nachher in der kleineren Gruppe.

Also von daher, denke ich, ein tolles Format. Wir haben gute Kongressdaten mit dabei, das heißt, es sind verschiedene Blocks, Blocks zu den verschiedenen Entitäten, aber eben auch zu Updates aus den Leitlinien, aus den großen Kongressen. Das kann man sich alles gar nicht anlesen. 50 Publikationen zum Mammakarzinom pro Woche – das schafft ja keiner. Also von daher ist es gut, dass wir hier zusammenkommen und diese 50 Publikationen pro Woche in ein wirklich verdaubares Format bringen können, und das erwarte ich eigentlich von heute.