EXCEL-GATE: Wie eine Studie mal wieder das Misstrauen in die Wissenschaft nährt

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Als der deutsche Kardiologe Andreas Roland Grüntzig vor über vierzig Jahren erstmals verengte Herzkranzgefäße erfolgreich mit einem Ballon aufdehnte, den er über einen Katheter bis zur koronaren Engstelle geführt hatte, war dies ein Meilenstein in der modernen Kardiologie. Was Grüntzig damals wahrscheinlich nicht ahnte, war, dass er mit seiner Leistung auch den Samen für immer wiederkehrende Kontroversen zwischen Kardiologen und Herzchirurgen gesät hatte. Erst vor wenigen Jahren entbrannten teilweise hitzige Debatten über die Katheter-gestützte Aortenklappen-Implantation als Therapie-Option für Patienten mit hohem Operationsrisiko. 

Die alte Kernfrage: Skalpell oder Katheter?

Seit wenigen Wochen ist das ohnehin nicht immer friedvolle Verhältnis zwischen Vertretern der beiden Fachgebiete ist um eine weitere Fehde reicher. Wie so oft geht es, zumindest offiziell, um die Interpretation von Studien-Daten und, ganz allgemein formuliert, um die Frage, ob bei einer bestimmten Herzerkrankung eine konventionelle herzchirurgische Therapie oder eine weniger blutige katheter-gestützte Behandlung die bessere Wahl ist. Konkret geht es im aktuellen Fall um die Behandlung bei Hauptstamm-Erkrankungen und um eine Studie, in der die Bypass-Operation mit der perkutanen Dilatation und Stent-Implantation verglichen wurde. Das überraschende Resultat dieser im renommiertem „New England Journal of Medicine“  publizierten Studie EXCEL lautete, dass - beurteilt anhand  eines kombinierten Endpunktes - der katheter-gestützte Eingriff dem Bypass gleichwertig sei. Diese vom Unternehmen Abbott Vascular finanzierte Studie war nicht die erste, die recht erfreulich für die interventionellen Kardiologen aussah. So schnitten PCI und Bypass bereits in der SYNTAX-Studie bei Patienten mit Hauptstamm-Stenose fast gleich gut ab.

Der Zankapfel: EXCEL

Bei der EXCEL-Studie, die nun die Gemüter erhitzt, handelt es sich, wie berichtet , um eine randomisierte Studie, an der 1905 KHK-Patienten mit Hauptstamm-Erkrankung und eher geringer bis intermediärer anatomischer Komplexität ((SYNTAX-Score maximal 32) teilnahmen; sie erhielten entweder einen Everolimus-Stent (n = 948) oder einen Bypass (n= 957). Primärer Endpunkt war die Kombination von Tod, Schlaganfall oder Herzinfarkt nach fünf Jahren.

Ein primäres Endpunkt-Ereignis gab es in der Stent-Gruppe bei 22,0 Prozent der Patienten, in der Bypass-Gruppe bei 19,2 Prozent. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Die Ergebnisse waren allerdings zeitabhängig: So war ein primäres Endpunkt-Ereignis in den ersten 30 Tagen nach dem Eingriff in der Stent-Gruppe signifikant seltener (Hazard Ratio 0,61; 0,42 - 0,88); danach glichen sich die Ergebnisse jedoch an; und zwischen dem ersten und dem 5. Jahr schnitt der Stent dann schlechter ab als der Bypass (Hazard Ratio 1,61; 1,23 -2,12). 

Signifikant war der Unterschied beim sekundären Endpunkt Gesamtmortalität: 13,0% in der Stent-Gruppe, 9,9% in der Bypass-Gruppe. Ähnlich wie beim primären kombinierten Endpunkt neigte sich auch bei diesem Endpunkt die Waage mit der Zeit zur Seite der Bypass-Operation. Gleichstand gab es beim Endpunkt kardiovaskulärer Tod (5,0% versus 4,5%). Dies galt auch für den Parameter Herzinfarkte insgesamt  (10,6% versus 9,1%). Wurde zwischen periprozeduralen und nicht-periprozeduralen Infarkten unterschieden, gab es hingegen keinen Gleichstand. Bei den periprozeduralen Infarkten schnitt die Stent-Gruppe besser ab als die Bypass-Gruppe (OR 0,63; 0,41 - 0,96), bei den nicht-periprozeduralen Infarkten hingegen schlechter (OR 1,96; 1,25 - 3,06).

 Die Vorwürfe 

Über diese Studie wird nun seit einiger Zeit gestritten. Die Studien-Autoren hätten durch die gewählte Infarkt-Definition die perkutane Therapie begünstigt und zudem für die PCI unerfreuliche Daten „heruntergespielt“, lautet in aller Kürze der Vorwurf der Kritiker, darunter der an der Studie beteiligte britische Herzchirurg Dr. David Taggart   (Universität von Oxford), der sogar seine Autorenschaft für die Publikation zurückzog. Durch einen Bericht der BBC  über Kritik an der Studie hat die Kontroverse dann noch erheblich an Aufmerksamkeit gewonnen. Eine Kernbotschaft dieses Beitrages war, dass unpublizierte Daten der Studie eine um 80 Prozent höhere Infarkt-Rate in der PCI-Gruppe im Vergleich zur Bypass-Gruppe zeigten. Darüber hinaus hätten die Studien-Autoren die höhere Mortalität in der Stent-Gruppe „heruntergespielt“ - sogar gegen den Rat des „Data Safety Monitoring Board“.

Erwartungsgemäß haben sich die verantwortlichen Studien-Autoren gegen die Vorwürfe gewehrt und in einer Stellungnahme  die Vorwürfe von sich bewiesen, die perkutane Therapie begünstigt und die angeblich deutlich erhöhte Mortalität in der Stent-Gruppe „heruntergespielt“ zu haben. Auf diese Stellungnahme hat wiederum David Taggart mit recht harscher Kritik reagiert. Die Erklärungen bzw. Behauptungen der EXCEL-Autoren seien unlogisch, unredlich und falsch, so Taggart in seinem direkten Kommentar.

Die Konsequenzen

Dies alles hatte einige Konsequenzen: Nach der BBC-Sendung entzog die „European Association of Cardio-Thoracic Surgery“ (EACTS) dem Kapitel zur Hauptstamm-Erkrankung der gemeinsamen EACTS-ESC-Leitlinie die Zustimmung und forderte Aufklärung. Hintergrund: Diese Leitlinie war 2018 unter anderem aufgrund von 3-Jahres-Ergebnissen der EXCEL-Studie überarbeitet worden. Sie enthielt zwar eine Klasse-Ia-Empfehlung für den Bypass bei allen Patienten mit Hauptstamm-Stenose - unabhängig von der anatomischen Komplexität. Die perkutane Intervention wurde jedoch auf eine Klasse-Ia-Indikation für Patienten mit niedrigem SYNTAX-Score aufgewertet. Die EACTS (European Association for Cardio-Thoracic Surgery) hätte nach Ansicht des US-Kardiologe Professor Sanjay Kaul (Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles) dieser Aktualisierung auf der Basis der EXCEL-Studie niemals zustimmen dürfen. Diese Änderung sei ein Skandal gewesen, so der US-Kardiologe. 

Mehrere Fachgesellschaften haben sich in den vergangenen Wochen  ebenso wie die EACTS für eine Reanalyse der EXCEL-Daten ausgesprochen, darunter die Deutsche Gesellschaft für Thorax-, Herz- und Gefäßchirurgie (DGTHG) und die US-amerikanische Fachgesellschaft der Thoraxchirurgen (American Association for Thoracic Surgery). Die Europäische Kardiologen-Gesellschaft hat angekündigt, gemeinsam mit den Herzchirurgen der EACTS die Daten zu prüfen, sobald diese vollständig verfügbar seien. Vor wenigen Tagen hat die EACTS den EXCEL-Studienleitern zudem Unterstützung bei der Aufklärung angeboten. Es seien Maßnahmen erforderlich, um die „Validität der Studie“ wiederherzustellen“, so EACTS-Generalsekretär Dr. Domenic Pagano in einem Brief  an die Studienleiter. Darüber hinaus hat er die Studienleiter aufgefordert, individuelle Patienten-Daten für unabhängige Analysen zur Verfügung zu stellen. Pagano empfiehlt, diese Daten an Wissenschaftler des „Institute of Clinical Trials and Methodology am University College London“ weiterzuleiten.

Die Gefahr: zunehmender Vertrauensverlust

Unabhängig davon, was eine Reanalyse, die unausweichlich erscheint, ergeben wird; es wird nicht die letzte „Fehde“ dieser Art sein, was auch nicht weiter schlimm ist. Zum einen muss in der Wissenschaft auch „gestritten“ werden, zum anderen „menschelt“ es auch unter Wissenschaftlern. Das eigentliche Problem ist, dass sich mal wieder die grundsätzliche Frage aufdrängt, wie vertrauenswürdig Studien und Leitlinien eigentlich sind - eine Frage, die seit Jahren immer wieder gestellt wird. Als ein Hauptübel in diesem Zusammenhang gilt die oft beklagte Tatsache, dass viele Studien-Daten nicht veröffentlich werden, wobei es sich Kritikern zufolge häufig um Daten handelt, die nicht den Erwartungen der Sponsoren oder Autoren entsprechen. Die größte Bedrohung in der Medizin seien nicht multiresistente Keime, steigende Kosten oder die demografischen Entwicklungen seien, sondern „nicht  veröffentlichte Daten“, vor allem negative Studien-Resultate, schrieb vor wenigen Jahren der US-Kardiologe Harlan M. Krumholz . Wer die Ergebnisse einer klinischen Studie nicht veröffentliche, begehe wissenschaftliches Fehlverhalten, so Krumholz und sein Kollege Joshua D. Wallach „Annals of Internal Medicine“).

Und werden „Negativ-Daten“ veröffentlicht, dann bemühen sich manche Autoren, dem enttäuschenden Resultat angeblich noch einen positiven Spin oder Dreh zu geben. Anders formuliert: Sie versuchen, die Ergebnisse als besser darzustellen und zu „verkaufen“, als sie sind, wie US-Kardiologen im vergangenen Jahr berichtet haben. Das Spin-Phänomen war übrigens nicht auf Studien beschränkt, die von pharmazeutischen und medizintechnischen Unternehmen finanziert wurden. Bei Studien, die mit öffentlichen Mitteln finanziert wurden, war der Spin-Anteil den Autoren zufolge sogar größer.

Kurzum: Flunkerei ist, wie es insgesamt scheint, auch den medizinischen Wissenschaften nicht fremd. Was aber aber nicht als Harmlosigkeit verstanden werden soll. Denn die gefährlichsten Unwahrheiten sind Wahrheiten mäßig entstellt“,  so der Aphoristiker Georg Christoph Lichtenberg.