EU-Empfehlung von Mavacamten für hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie

Die symptomatische hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie (HOCM) führt zu einer Verdickung des Herzmuskels, die in einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts resultiert. Es handelt sich um eine Erkrankung, die die körperliche Funktion und das allgemeine Wohlbefinden der Patienten erheblich beeinträchtigen kann. Trotz ihrer weltweiten Prävalenz gibt es in Europa noch kein zugelassenes First-in-Class-Medikament für HOCM. 

Mavacamten ist ein kardialer Myosin-Inhibitor, der am 28. April 2022 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration die Zulassung erhielt. Es ist zur Behandlung von Erwachsenen mit symptomatischer HOCM der Klasse II–III gemäß New York Heart Association (NYHA) zur Verbesserung der funktionellen Kapazität und der Symptome indiziert. 

Die CHMP-Empfehlung basiert auf positiven Wirksamkeits- und Sicherheitsergebnissen aus der Phase-III-Studie EXPLORER-HOCM, in der Mavacamten bei Patienten mit symptomatischer HOCM klinisch bedeutsame Verbesserungen bei zentralen kardialen Messgrößen zeigte. Sie basiert auch auf Ergebnissen der Phase-III-Studie VALOR-HOCM, in der Mavacamten bei Patienten mit schwer symptomatischer HOCM die Notwendigkeit einer septalen Reduktionstherapie (SRT) verringerte.

In der Studie EXPLORER-HOCM gab ein signifikant höherer Anteil der Patienten, die Mavacamten erhielten (37 %), eine Verbesserung der funktionellen Kapazität und der Symptome an, verglichen mit Patienten in der Placebo-Gruppe (17 %; p = 0,0005). Gemessen wurde dies anhand eines Anstiegs des maximalen Sauerstoffverbrauchs (pVO₂) um 1,5 ml/kg pro Minute oder mehr sowie der Verringerung um mindestens eine NYHA-Klasse oder anhand eines Anstiegs des pVO₂ um 3,0 ml/kg pro Minute oder mehr ohne Verschlechterung der NYHA-Klasse in Woche 30. Mit Mavacamten wurde auch eine signifikant stärkere Verbesserung des Gradienten im linksventrikulären Abflusstrakt nach Belastung gezeigt als mit Placebo (p < 0,0001). 

In der Studie VALOR-HOCM erfüllte ein signifikant niedrigerer Anteil der Patienten, die Mavacamten erhielten (17,9 %), im Vergleich zu Patienten der Placebo-Gruppe (76,8 %; p < 0,001) die Leitlinienkriterien für eine SRT oder setzte die SRT nach Woche 16 fort.

Mavacamten wurde gut vertragen und zeigte leichte behandlungsbegleitende unerwünschte Ereignisse. In der Studie EXPLORER HOCM waren Schwindel (27 % vs. 18 %) und Synkopen (6 % vs. 2 %) die beiden unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 5 % der Patienten auftraten und in der Mavacamten- vs. Placebo-Gruppe häufiger vorkamen. 

Mavacamten verursacht jedoch möglicherweise bei Vorliegen einer systolischen Dysfunktion eine Herzinsuffizienz, indem es die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) reduziert. Daher wird es für Patienten mit einer LVEF von < 55 % nicht empfohlen und sollte abgesetzt werden, wenn die LVEF bei einer Untersuchung weniger als 50 % beträgt oder wenn bei dem Patienten Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten oder sich der klinische Status verschlechtert. In der Studie EXPLORER-HOCM traten während der Behandlung bei 7 Patienten (6 %) in der Behandlungsgruppe und bei 2 Patienten (2 %) in der Placebo-Gruppe reversible Reduktionen der LVEF von < 50 % auf, obwohl sich die LVEF nach Unterbrechung von Mavacamten bei allen 7 Patienten erholte.

Da Mavacamten darüber hinaus hauptsächlich durch CYP2C19 und in geringerem Maße durch CYP3A4- und CYP2C9-Enzyme metabolisiert wird, kann die gleichzeitige Anwendung von Mavacamten und Wirkstoffen, die mit diesen Enzymen interagieren, zu lebensbedrohlichen Arzneimittelwechselwirkungen wie Herzinsuffizienz oder Wirksamkeitsverlust führen.

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