ESMO 2022 – Warum sind einige Krebsarten so schwer zu behandeln?

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Erkenntnis

  • Diese Studie zur Tumorheterogenität erklärt, warum einige Krebsarten besonders aggressiv und behandlungsresistent sind.
  • Kenntnisse über die Tumorbiologie und die Optimierung klinischer Studien werden dazu beitragen, die Mortalität bei schwer behandelbaren Krebsarten zu verringern.

„Warum ist Krebs die bedeutendste aller Krankheiten? Eine der wichtigsten Antworten ist die, dass die Krebsentwicklung ein evolutionärer Prozess ist“, sagte Nicholas McGranahan, UCL Cancer Institute (London, UK), Vorsitzender der Sondersitzung zu Tumoren, die „zu schwer zu behandeln“ sind. Tatsächlich treffen die drei Prinzipien der Evolution durch natürliche Selektion (Variation, Vererbung, Auswahl) auf Krebs zu. „Die Intra-Tumor-Diversität ist ein entscheidender Aspekt dafür, dass bestimmte Tumoren schwer zu behandeln sind“, sagte er.

 

Von Anfang aus bösartig

McGranahan arbeitet an der Charakterisierung des letalen Klons in der Krebsevolution. Er erforscht Klone, die Metastasen aussäen. Seine Gruppe ist am TRACERx-Programm beteiligt, einer Längsschnittstudie zum nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Mehrere Regionen eines Tumors werden einer Exonsequenzierung unterzogen und die Daten zu Einzelnukleotid-Varianten und umfangreicheren genetischen Veränderungen werden dann genutzt, um die evolutionäre Vorgeschichte des Tumors zu rekonstruieren. Die Analyse des phylogenetischen Stammbaums ermöglicht es Forschern zu verstehen, wann in Metastasen Abweichungen auftreten und zu beurteilen, ob Metastasen aus einem oder mehreren Subklonen entstehen.

Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Metastasen-aussäende Klone einer starken positiven Selektion unterzogen werden. Die Mehrheit der NCLCL-Metastasen sind monoklonal, während polyklonale Metastasen mit extrathorakalen Erkrankungen assoziiert sind. Metastasierende Klone treten meist spät in der Tumorentwicklung auf. McGranahan und Kollegen schätzen jedoch, dass in 35 % der Fälle der metastasierende Subklon entsteht, wenn die Größe des Tumors weniger als 1 mm im Durchmesser beträgt (< 100.000 Tumorzellen). „Dies sind die Tumoren, die von Anfang an bösartig sind“, sagte er.

 

Bösartige DNA-Veränderungen

„Wenn es einen Lungentumor gibt, der von Anfang an bösartig ist, dann ist es das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC)“, argumentierte Charles Rudin, Memorial Sloan Kettering Cancer Centre (New York, USA), der kürzlich Arbeiten präsentierte, die Aufschluss über das aggressive klinische Verhalten dieser Krebsart gaben. Seine Gruppe zeigte, dass die Lysin-spezifische Demethylase-1 (LSD1) im SCLC hochreguliert ist und mit einer geringen Expression der Antigenpräsentations-Maschinerie korreliert. Durch die LSD1-Inhibition könnte daher einer der Mechanismen beseitigt werden, der die Resistenz gegenüber T-Zell-basierten Immuntherapien vorantreibt.

Roel Verhaak, Jackson Laboratory for Genomic Medicine (Farmington, CT, USA), wies darauf hin, dass die Schwierigkeit, einige Krebserkrankungen zu heilen, sowohl von intrinsischen als auch von extrinsischen Faktoren abhängt, wie es bei Gliomen, der aggressivsten Art maligner Hirntumore, nachgewiesen wurde.

Das GLASS-Konsortium erstellt derzeit eine molekulare Karte der Gliom-Evolution unter einer Therapie. Die bisher generierten Daten zeigen, dass eine Chemotherapie mit Temozolomid mit Hypermutation assoziiert ist, während eine Bestrahlung die Anzahl kleiner Deletionen signifikant erhöht. Die Behandlung mit entweder Temozolomid oder Bestrahlung kann daher die Entstehung eines oder mehrerer behandlungsrefraktärer Klone begünstigen. Es wurde festgestellt, dass mesenchymale Veränderungen mit einem erhöhten Anteil immunsuppressiver myeloischer Zellen einhergehen. „Es gibt mindestens zwei Faktoren dafür, dass ein Gliom so schwer zu behandeln ist: eine erworbene Tumorzell-intrinsische Behandlungsresistenz und extrinsische Resistenzsignale aus der Tumormikroumgebung“, schloss Verhaak.

 

Eine Heilung finden

„Was ist eine schwer zu behandelnde Krebserkrankung aus klinischer Sicht? Es ist eine Krebserkrankung, über die wir nicht genug wissen, ohne Zielmoleküle und Biomarker, ohne Behandlungsoptionen und aggressiv. Den Patienten geht es schnell schlechter, und es ist schwierig, sie in klinische Studien aufzunehmen“, fasste Elena Garralda, Vall d’Hebron Institute of Oncology (Barcelona, Spanien), zusammen. Fortschritte in der Krebsgenomik und zielgerichtete Therapien haben die Mortalität bei einigen Krebsarten, die dieser Beschreibung entsprechen, verringert. „Klinische Studien sind das Instrument, mit dem wir die Arzneimittelentwicklung für schwer behandelbare Krebsarten beschleunigen können. Wir müssen mehr Patienten in klinische Studien einbeziehen, wir müssen die Eignungskriterien erweitern, insbesondere bei bestimmten Tumorarten, forderte sie. Wir können die Anzahl an Patienten für klinische Studien auch durch molekulare Vorscreening-Programme erhöhen.“