ESMO 2022 – Verändert die Immuntherapie den Behandlungsstandard bei gynäkologischen Krebserkrankungen?

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Die Immuntherapie könnte die Behandlung von Endometrium- und Gebärmutterhalskrebs entscheidend verändern, allerdings mit einigen Einschränkungen. Das Thema wurde auf der ESMO 2022 diskutiert 2022.

 

Endometriumkarzinom

„Das Endometriumkarzinom (EC) ist nach wie vor die einzige gynäkologische Krebserkrankung mit steigender Inzidenz und Mortalität“, so Domenica Lorusso von der Fondazione Policlinico Universitario Gemelli in Rom (Italien). „Während Patienten, die in einem frühen Stadium diagnostiziert werden, eine ausgezeichnete Prognose haben, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei Patienten, die in einem späten Stadium diagnostiziert werden, bei nur 17 %“. Bis vor Kurzem war die Behandlung von Patienten mit rezidivierendem metastasiertem EC begrenzt.

Das Grundgerüst der Erstlinienbehandlung besteht in der Regel aus Carboplatin und Paclitaxel, und es gab keine Standard-Zweitlinientherapie nach Versagen von Platin.

Das Cancer Genome Atlas Project hat gezeigt, dass die molekulare Subtypisierung einen prognostischen und prädiktiven Wert hat. POLE-mutierte Endometriumadenokarzinome machen fast 80 % der Krebsfälle aus und haben eine gute Prognose. Andere Subtypen wie p53abn haben die schlechteste Prognose, profitieren aber am meisten von einer adjuvanten Chemotherapie, während MSI- und NMSP-Varianten eine mittlere Prognose haben, aber wenig von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren.

„Endometriumkarzinom hat einen relativ hohen Anteil an Tumoren mit hoher Mutationslast (TMB-H) und hoher Mikrosatelliteninstabilität/defizienten DNA-Mismatch-Reparatursystemen (MSI-H/dMMR), was eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren rechtfertig“, sagte Lorusso. „Eine Reihe von Checkpoint-Inhibitoren, insbesondere Pembrolizumab und Dostarimab, haben bei MSI-H/dMMR-Endometriumkarzinom als Monotherapie eine klinisch bedeutsame Wirkung gezeigt und wurden von den Zulassungsbehörden genehmigt.“

Die Checkpoint-Inhibition in Kombination mit antiangiogenen Medikamenten hat in der Zweit- und Drittlinienbehandlung unabhängig vom MMR-Status eine überzeugende Wirksamkeit gegenüber der Chemotherapie gezeigt.

Weitere Forschung ist erforderlich, um festzustellen, ob der Ursprung des MSI-H/dMMR-Phänotyps (durch Keimbahn- oder somatische Mutationen) therapeutische Auswirkungen haben kann. Bessere prädiktive Biomarker für das Ansprechen bei MSI-Tumoren sind ebenfalls erforderlich, ebenso wie Studien zum Vergleich von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) als Einzelwirkstoff gegenüber der Kombination mit Tyrosinkinase-Inhibitoren.

 

Zervixkarzinom

„Obwohl Gebärmutterhalskrebs (Zervixkarzinom) eine vermeidbare Krankheit ist, stellt die Behandlung von Frauen mit rezidivierender Erkrankung, die nicht für ein Exenteratio pelvis infrage kommen, seit Jahrzehnten einen unerfüllten klinischen Bedarf dar“, sagte Ana Oaknin, Leiterin der Abteilung für gynäkologische Tumore am Universitätskrankenhaus Vall d'Hebron in Barcelona (Spanien).

ICI könnte einen Paradigmenwechsel in der Behandlung bewirken. PD-L1 wird in normalem Gebärmutterhalsgewebe nicht exprimiert, ist aber in Plattenepithelkarzinomen (Squamous Cell Carcinoma, SCC, 19 bis 88 %) und Adenokarzinomen (14 %) überexprimiert. Gebärmutterhalskrebs weist ebenfalls eine erhöhte TMB auf (etwa 5–6 Mutationen pro Megabase). Erhöhte TMB führen zum Vorhandensein von mehr Neoantigenen, die das Immunsystem stimulieren.

„Die Kombination von Platin/Paclitaxel plus Pembrolizumab +/- Bevacizumab hat sich in der Erstlinientherapie von persistierendem/rezidivierendem/metastasiertem Gebärmutterhalskrebs gegenüber dem gleichen Protokoll ohne Paclitaxel als überlegen erwiesen und sollte ein neuer Behandlungsstandard sein“, so die Expertin. Sowohl die EMA als auch die FDA haben Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie nur für Erwachsene zugelassen, deren Tumore PD-L1 mit einem kombinierten positiven Score >1 exprimieren. >1.

Cemiplimab ist das erste Immuntherapeutikum, das als Zweitlinien-Monotherapie für Patientinnen mit rezidivierendem oder metastasiertem Gebärmutterhalskrebs, die zuvor mit Platin, aber vor der Immuntherapie behandelt wurden, signifikante Vorteile für das Gesamtüberleben zeigt und zu einem neuen Behandlungsstandard für diese Patientinnen werden sollte. Bislang ist Cemiplimab in Kanada und Brasilien unabhängig vom PD-L1-Status zugelassen.

„Wir müssen weitere Daten abwarten, um die Rolle von ICIs in der lokal fortgeschrittenen Situation zu klären“, schlussfolgerte Oaknin. „Trotz vielversprechender Daten aus laufenden und veröffentlichten Studien gibt es noch einige offene Fragen bezüglich der Auswahl der Patienten.“